前列腺癌新辅助治疗前后CRPC术后肿瘤微环境的调查

前列腺癌是欧美地区的高发癌症。 近年来，受检测意识增强、人口老龄化等因素影响，我国前列腺癌​​发病率呈逐年上升趋势，已成为男性第6大常见癌症。 大多数中晚期前列腺癌患者对 ADT 治疗有反应，但绝大多数患者在去势治疗后疾病复发或继续进展后最终发展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)。 相关耐药机制主要由AR信号通路异常引起，包括AR基因扩增、AR剪接变异和AR共调节因子激活等因素。 近年来研究表明，抑制性免疫细胞浸润和免疫微环境也促进了CRPC的发生。 浸润性髓源性抑制细胞 (MDSCs) 分泌的细胞因子 IL-23 可激活 STAT3-RORγ 通路，进而激活 AR 通路，导致对 ADT 和其他 AR 靶向治疗产生耐药性。 此外，晚期前列腺癌组织一直被认为是相对“冷”的免疫微环境，免疫细胞浸润相对较少。 转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 对 PD-1 等免疫检查点抑制剂缺乏疗效，只有错配修复基因缺陷 (dMMR) 或微卫星不稳定性高 (MSI-H) 的患者才能受益。 大多数研究只关注晚期 CRPC 患者，而没有系统地比较早期和晚期前列腺癌患者的免疫微环境。 新一代测序 (NGS) 技术的进步使人们对前列腺癌的基因组改变有了更深入的了解。 这种恶性肿瘤中最常见的基因组异常是 TMPRSS2-ETS 转录因子融合，以及 TP53、AR、RB1 和 PTEN/PIK3CA 的突变。 其中一些异常已经成为临床可用药物的目标。 目前，国外已有大规模的前列腺癌研究，如“癌症基因组图谱”（TCGA）、“国际癌症基因组联盟”（ICGC）等，并建立了西方癌症组学研究体系. 在中国前列腺癌​​基因组和表观基因组图谱 (CPGEA) 研究中，与西方前列腺癌相比，中国前列腺癌​​人群 (9% CPGEA) 中标志性 ETS 融合 (53% TCGA) 的发生率要低得多。 中国前列腺癌​​中，基因融合率最高的是SCHLAP1-UBE2E3（29%）和PAOX-MTG1（10%），研究人员发现FOXA1是我们中国前列腺癌​​突变率最高（41%）的基因患者。 在甲基化方面，中国队列研究与西方队列相似，前列腺癌基因组相对于正常前列腺组织低甲基化，5'非翻译区（UTR）和CpG岛（CGI）相对高甲基化，而外显率内含子、内含子和重复元件被低甲基化。 兆碱基规模的部分甲基化结构域 (PMD) 广泛存在并影响多达一半的癌症基因组，这表明肿瘤进展与全基因组低甲基化的程度相关。

鉴于中西方前列腺癌患者的基因组存在诸多差异，中国前列腺癌​​患者对各种治疗的反应以及治疗后基因、转录、翻译水平的变化也可能与国外前列腺癌患者存在差异。 然而，中国前列腺癌​​患者在化疗、内分泌治疗、放疗或免疫治疗前后的NGS数据仍然缺失。 这些患者治疗前后的NGS数据将为我国前列腺癌​​治疗提供新的药物设计靶点和新药研发思路，也将为现有治疗方法的优化提供坚实的理论基础。