Onderzoek naar tumormicro-omgeving na CRPC samen met voor en na neoadjuvante therapie voor prostaatkanker

Prostaatkanker komt veel voor in Europa en de Verenigde Staten. Als gevolg van factoren zoals een toenemend bewustzijn van testen en een vergrijzende bevolking, is de incidentie van prostaatkanker in China de afgelopen jaren jaar na jaar toegenomen en is het de zesde meest voorkomende vorm van kanker bij mannen geworden. De meeste patiënten met middengevorderde prostaatkanker reageren op ADT-behandeling, maar de overgrote meerderheid van de patiënten ontwikkelt uiteindelijk castratieresistente prostaatkanker (CRPC) nadat de ziekte terugkeert of zich verder ontwikkelt na castratiebehandeling. Het gerelateerde geneesmiddelresistentiemechanisme wordt voornamelijk veroorzaakt door een abnormale AR-signaleringsroute, waaronder AR-genamplificatie, AR-splitsingsvariant en AR-coregulator-activering en andere factoren. In de afgelopen jaren hebben onderzoeken aangetoond dat remmende immuuncelinfiltratie en immuunmicro-omgeving ook de opkomst van CRPC bevorderen. De cytokine IL-23 die wordt uitgescheiden door infiltrerende myeloïde-afgeleide suppressorcellen (MDSC's) kan de STAT3-RORy-route activeren, die op zijn beurt de AR-route activeert, wat resulteert in resistentie tegen ADT en andere AR-gerichte therapieën. Bovendien werd prostaatkankerweefsel in een gevorderd stadium altijd beschouwd als een relatief "koude" immuunmicro-omgeving met relatief weinig infiltratie van immuuncellen. Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) is niet werkzaam tegen immuuncontrolepuntremmers zoals PD-1, en alleen degenen met mismatch repair gene-deficiëntie (dMMR) of microsatellite instability-high (MSI-H) moeten hiervan profiteren. De meeste onderzoeken hebben zich alleen gericht op patiënten met gevorderde CRPC zonder systematisch de immuunmicro-omgeving van patiënten met vroege en gevorderde prostaatkanker te vergelijken. Vooruitgang in next-generation sequencing (NGS) technologieën hebben geleid tot een beter begrip van genomische veranderingen bij prostaatkanker. De meest voorkomende genomische afwijkingen in deze maligniteit zijn de TMPRSS2-ETS transcriptiefactorfusie en mutaties in TP53, AR, RB1 en PTEN/PIK3CA. Sommige van deze afwijkingen worden al aangepakt met klinisch beschikbare geneesmiddelen. Momenteel is er grootschalig buitenlands onderzoek naar prostaatkanker, zoals "The Cancer Genome Atlas" (TCGA), "International Cancer Genome Consortium" (ICGC), enz., En is er een westers kanker-omics-onderzoekssysteem opgezet . In het Chinese Prostate Cancer Genome and Epigenome Atlas (CPGEA)-onderzoek was de incidentie van de kenmerkende ETS-fusie (53% TCGA) veel lager bij de Chinese prostaatkankerpopulatie (9% CPGEA) in tegenstelling tot westerse prostaatkanker. Onder Chinese prostaatkankers waren de hoogste genfusiepercentages SCHLAP1-UBE2E3 (29%) en PAOX-MTG1 (10%), en de onderzoekers ontdekten dat FOXA1 het gen was met het hoogste mutatiepercentage (41%) in onze Chinese prostaatkanker patiënten. In termen van methylering is de Chinese cohortstudie vergelijkbaar met de westerse cohort, het genoom van prostaatkanker is gehypomethyleerd ten opzichte van normaal prostaatweefsel, en de 5' onvertaalde regio (UTR) en het CpG-eiland (CGI) zijn relatief gehypermethyleerd, terwijl de penetrantie Introns, introns en herhalende elementen zijn gehypomethyleerd. Gedeeltelijk gemethyleerde domeinen (PMD's) op megabase-schaal zijn wijdverbreid en beïnvloeden tot de helft van het kankergenoom, wat suggereert dat tumorprogressie correleert met de mate van genoombrede hypomethylering.

Gezien de vele verschillen in het genoom van Chinese en westerse prostaatkankerpatiënten, kan de reactie van Chinese prostaatkankerpatiënten op verschillende behandelingen en de veranderingen in gen-, transcriptie- en translatieniveaus na behandeling ook verschillen van die van buitenlandse prostaatkankerpatiënten. NGS-gegevens voor Chinese prostaatkankerpatiënten voor en na chemotherapie, endocriene therapie, radiotherapie of immunotherapie ontbreken echter nog. De NGS-gegevens van deze patiënten voor en na de behandeling zullen nieuwe doelen voor het ontwerpen van geneesmiddelen en nieuwe ideeën voor de ontwikkeling van geneesmiddelen voor de behandeling van prostaatkanker in China opleveren, en zullen ook een solide theoretische basis vormen voor de optimalisatie van bestaande behandelmethoden.