Undersökning av tumörmikromiljö efter CRPC tillsammans med före och efter neoadjuvant terapi för prostatacancer

Prostatacancer är en hög förekomst av cancer i Europa och USA. På senare år, på grund av faktorer som ökad medvetenhet om testning och en åldrande befolkning, har förekomsten av prostatacancer i Kina ökat år för år, och det har blivit den sjätte vanligaste cancerformen hos män. De flesta av patienterna med medelframskriden prostatacancer svarar på ADT-behandling, men den stora majoriteten av patienterna utvecklar så småningom kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) efter att sjukdomen återkommer eller fortsätter att utvecklas efter kastrationsbehandling. Den relaterade läkemedelsresistensmekanismen orsakas huvudsakligen av onormal AR-signalväg, inklusive AR-genamplifiering, AR-splitsningsvariant och AR-koregulatoraktivering och andra faktorer. Under senare år har studier visat att hämmande immuncellsinfiltration och immunmikromiljö också främjar uppkomsten av CRPC. Cytokinen IL-23 som utsöndras av infiltrerande myeloid-härledda suppressorceller (MDSC) kan aktivera STAT3-RORγ-vägen, som i sin tur aktiverar AR-vägen, vilket resulterar i resistens mot ADT och andra AR-riktade terapier. Dessutom har avancerad prostatacancervävnad alltid ansetts vara en relativt "kall" immunmikromiljö med relativt lite immuncellsinfiltration. Metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) saknar effekt mot immunkontrollpunktshämmare såsom PD-1, och endast de med missmatch reparationsgenbrist (dMMR) eller mikrosatellitinstabilitet-hög (MSI-H) måste gynnas. De flesta studier har endast fokuserat på patienter med avancerad CRPC utan att systematiskt jämföra immunmikromiljön hos patienter med tidig och avancerad prostatacancer. Framsteg inom nästa generations sekvenseringsteknik (NGS) har lett till en större förståelse för genomiska förändringar i prostatacancer. De vanligaste genomiska abnormiteterna i denna malignitet är TMPRSS2-ETS transkriptionsfaktorfusion och mutationer i TP53, AR, RB1 och PTEN/PIK3CA. Vissa av dessa abnormiteter är redan inriktade på kliniskt tillgängliga läkemedel. För närvarande har det förekommit storskalig utländsk forskning om prostatacancer, såsom "The Cancer Genome Atlas" (TCGA), "International Cancer Genome Consortium" (ICGC), etc., och ett västerländskt canceromicsforskningssystem har etablerats . I den kinesiska prostatacancergenom- och epigenomatlas-studien (CPGEA) var förekomsten av kännetecknande ETS-fusion (53 % TCGA) mycket lägre i den kinesiska prostatacancerpopulationen (9 % CPGEA) i motsats till västerländsk prostatacancer. Bland kinesiska prostatacancer var de högsta genfusionshastigheterna SCHLAP1-UBE2E3 (29 %) och PAOX-MTG1 (10 %), och forskarna fann att FOXA1 var genen med den högsta mutationsfrekvensen (41 %) i vår kinesiska prostatacancer patienter. När det gäller metylering liknar den kinesiska kohortstudien den västerländska kohorten, prostatacancergenomet är hypometylerat i förhållande till normal prostatavävnad, och den 5'-otranslaterade regionen (UTR) och CpG-ön (CGI) är relativt hypermetylerade, medan penetransen Introner, introner och repeterande element är hypometylerade. Partiellt metylerade domäner i megabasskala (PMD) är utbredda och påverkar upp till hälften av cancergenomet, vilket tyder på att tumörprogression korrelerar med omfattningen av genomomfattande hypometylering.

Med tanke på de många skillnaderna i arvsmassan hos kinesiska och västerländska prostatacancerpatienter, kan reaktionen hos kinesiska prostatacancerpatienter på olika behandlingar och förändringarna i nivåer av gener, transkription och translation efter behandling också skilja sig från utländska prostatacancerpatienter. NGS-data för kinesiska prostatacancerpatienter före och efter kemoterapi, endokrin terapi, strålbehandling eller immunterapi saknas dock fortfarande. NGS-data från dessa patienter före och efter behandling kommer att ge nya läkemedelsdesignmål och nya läkemedelsutvecklingsidéer för behandling av prostatacancer i Kina, och kommer också att ge en solid teoretisk grund för optimering av befintliga behandlingsmetoder.