Vyšetřování nádorového mikroprostředí po CRPC spolu s neoadjuvantní terapií a po neoadjuvantní léčbě rakoviny prostaty

Karcinom prostaty je v Evropě a ve Spojených státech vysoký výskyt rakoviny. V posledních letech v důsledku faktorů, jako je zvyšující se povědomí o testování a stárnoucí populace, výskyt rakoviny prostaty v Číně rok od roku roste a stala se šestou nejčastější rakovinou u mužů. Většina pacientů se středně pokročilým karcinomem prostaty reaguje na léčbu ADT, ale u velké většiny pacientů se nakonec rozvine kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC) poté, co se onemocnění po kastrační léčbě opakuje nebo pokračuje v progresi. Mechanismus související s lékovou rezistencí je způsoben hlavně abnormální signální dráhou AR, včetně amplifikace genu AR, varianty sestřihu AR a aktivace koregulátoru AR a dalších faktorů. V posledních letech studie ukázaly, že inhibiční infiltrace imunitních buněk a imunitní mikroprostředí také podporují vznik CRPC. Cytokin IL-23 vylučovaný infiltrujícími myeloidními supresorovými buňkami (MDSC) může aktivovat dráhu STAT3-RORy, která zase aktivuje dráhu AR, což vede k rezistenci vůči ADT a dalším terapiím cíleným na AR. Navíc tkáň pokročilého karcinomu prostaty byla vždy považována za relativně „chladné“ imunitní mikroprostředí s relativně malou infiltrací imunitních buněk. Metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty (mCRPC) postrádá účinnost proti inhibitorům imunitního kontrolního bodu, jako je PD-1, a pouze ti s nedostatkem chybného párování genu (dMMR) nebo s vysokou nestabilitou mikrosatelitů (MSI-H) musí mít prospěch. Většina studií se zaměřila pouze na pacienty s pokročilým CRPC, aniž by systematicky srovnávala imunitní mikroprostředí pacientů s časným a pokročilým karcinomem prostaty. Pokroky v technologiích sekvenování nové generace (NGS) vedly k lepšímu pochopení genomových změn u rakoviny prostaty. Nejběžnější genomové abnormality u této malignity jsou fúze transkripčního faktoru TMPRSS2-ETS a mutace v TP53, AR, RB1 a PTEN/PIK3CA. Na některé z těchto abnormalit se již zaměřují klinicky dostupné léky. V současné době probíhají rozsáhlé zahraniční výzkumy rakoviny prostaty, např. „The Cancer Genome Atlas“ (TCGA), „International Cancer Genome Consortium“ (ICGC) atd., a byl vytvořen západní výzkumný systém omiky rakoviny. . Ve studii Chinese Prostate Cancer Genome and Epigenome Atlas (CPGEA) byl výskyt typické fúze ETS (53 % TCGA) mnohem nižší v čínské populaci s rakovinou prostaty (9 % CPGEA) na rozdíl od západního karcinomu prostaty. Mezi čínskými rakovinami prostaty byly nejvyšší míry genové fúze SCHLAP1-UBE2E3 (29 %) a PAOX-MTG1 (10 %) a vědci zjistili, že FOXA1 byl gen s nejvyšší mírou mutací (41 %) v naší čínské rakovině prostaty. pacientů. Pokud jde o metylaci, čínská kohortová studie je podobná západní kohortě, genom rakoviny prostaty je hypomethylován vzhledem k normální tkáni prostaty a 5' nepřeložená oblast (UTR) a ostrov CpG (CGI) jsou relativně hypermetylované, zatímco penetrance Introny, introny a opakující se prvky jsou hypomethylovány. Částečně metylované domény (PMD) v megabázovém měřítku jsou rozšířené a postihují až polovinu genomu rakoviny, což naznačuje, že progrese nádoru koreluje s rozsahem hypomethylace v celém genomu.

Vzhledem k mnoha rozdílům v genomech čínských a západních pacientů s rakovinou prostaty se reakce čínských pacientů s rakovinou prostaty na různé způsoby léčby a změny v úrovni genů, transkripce a translace po léčbě mohou také lišit od zahraničních pacientů s rakovinou prostaty. Údaje NGS pro čínské pacienty s rakovinou prostaty před a po chemoterapii, endokrinní terapii, radioterapii nebo imunoterapii však stále chybí. Údaje NGS těchto pacientů před a po léčbě poskytnou nové cíle pro návrh léků a nové nápady na vývoj léků pro léčbu rakoviny prostaty v Číně a také poskytnou solidní teoretický základ pro optimalizaci stávajících léčebných metod.