TGFβ 印记的多机构研究，体外扩展通用供体 NK 细胞输注作为过继性免疫疗法联合吉西他滨和多西紫杉醇治疗复发或难治性儿童骨和软组织患者 (TINKS)

纳入标准：

1. 患者年龄必须在 > 12 岁和 ≤ 40 岁之间，并且患有复发或难治性骨肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤或非横纹肌肉瘤软组织肉瘤。
2. 使用 RECIST 1.1 标准，患者必须患有可测量的疾病
3. 患者必须接受过至少 1 种且不超过 4 种针对复发性肉瘤的全身治疗。 必须在入组前考虑对原发肿瘤和任何转移部位进行手术切除或放射治疗的局部控制，如临床上指示的那样，作为治疗医师的护理标准。

4. 既往治疗：最近接受的治疗可能不超过以下定义的时间范围：

   • 骨髓抑制化疗：患者在方案治疗后 14 天内不得接受骨髓抑制治疗
   • 放疗：从局部姑息性 XRT（小端口）开始，从方案治疗开始必须至少过去 2 周；所有其他放射治疗必须经过 4 周
   • 造血细胞移植 (HCT)：患者必须在自体和同种异体造血细胞移植后至少经过 6 周
   • 生物制剂（抗肿瘤药物）：从方案治疗开始到生物制剂治疗完成，必须至少经过 7 天或 5 个药物半衰期，以较长者为准。
   • 单克隆抗体：自从之前的治疗（包括单克隆抗体）开始，从方案治疗开始必须至少过去 3 周。
   • 既往使用吉西他滨和/或多西紫杉醇：如果在参加本研究前 ≥ 6 个月接受过这些药物的既往治疗，并且没有过敏反应、肺水肿或纤维化，3 级或更高的神经病变或其他与吉西他滨和/或多西他赛治疗相关的非血液学 4 级不良事件。

4) 体能状态：对于≥16 岁的患者，Karnofsky ≥ 60。 < 16 岁患者的 Lansky 评分≥ 60（见附录 A） 5) 器官功能要求：患者必须在开始以下定义的方案治疗后 7 天内具有正常的器官和骨髓功能：

• 中性粒细胞绝对计数≥1000/mcL
• 血小板计数≥100,000/mcL，与输血无关
• 总胆红素 < 年龄正常上限的 1.5 倍
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 x 机构正常上限
• 血清肌酐 < 1.5 x 基于年龄/性别的正常上限（表 3）或肌酐清除率 ≥70 mL/min/1.73 肌酐水平高于机构正常值的患者 m2

• ECHO 缩短分数 ≥ 27% 或 ECHO 或门控放射性核素研究射血分数 ≥ 50%

  • 在进入研究后 12 个月内完成的超声心动图是可以接受的。 如果患者自上次 ECHO 和参加本研究后需要蒽环类药物化疗，则应重复超声心动图检查。

• 如果有脉搏血氧测定的临床指征，则没有静息时呼吸困难的证据，不需要长期吸氧，室内空气脉搏血氧饱和度 >94% 6) 神经病变：患者入组时必须有≤ 2 级神经病变 7) 患有癫痫症的患者可能是如果癫痫发作在抗惊厥药上得到很好的控制，则注册，但地西泮除外，因为它对 NK 细胞活性有潜在的有害影响。

  8) 避孕：扩增的 NK 细胞对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知该试验中使用的化学治疗制剂以及其他治疗剂具有致畸作用，因此有生育能力的妇女必须同意在接受治疗之前使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）研究进入和研究参与的持续时间。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成预备性方案给药后 4 个月采取充分的避孕措施。

  9) 所有患者和/或其父母或法定监护人必须有能力理解并愿意签署书面知情同意/同意文件。

排除标准：

1. 正在接受任何其他研究药物的患者。
2. 患者不得接受任何为治疗癌症的特定目的而给予的额外药物
3. 因多西紫杉醇、吉西他滨或聚乙二醇非格司亭或生物类似药而有过敏反应史的患者
4. 之前接受过任何细胞疗法的患者，例如 CAR-T 细胞或其他扩增或制造的细胞产品。
5. 仅患有骨髓疾病的患者不符合本研究的条件。
6. 根据主治医师的判断，肿瘤位于关键结构附近，短暂肿胀会导致严重症状的患者，例如肠粘膜内的肿瘤
7. 患有 CNS 转移性疾病的患者将不符合本研究的条件。

8. 合并用药：

   • 由于它们对 NK 细胞功能的影响，从第 7 天到第 9 天给予的支持性地塞米松之外的全身性皮质类固醇应仅用于危及生命的情况（即危及生命的过敏反应和过敏反应，如支气管痉挛、喘鸣）对其他药物无反应措施。 不允许使用地塞米松作为止吐药。 皮质类固醇治疗可用作已知有输血反应史的患者输血前用药或治疗意外输血反应（氢化可的松 2 mg/kg 或更少或等效剂量的替代皮质类固醇）。 除了研究所需的预防性地塞米松剂量外，在方案治疗期间使用类固醇需要明确的理由和用于危及生命的情况的文件。

   • 在接受研究治疗期间也禁止以下行为

     • 强 CYP3A4 诱导剂。 由于这些药物的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的列表非常重要，例如 http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/； 诸如 Physicians' Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息。
     • 地西泮
     • 研究药物以外的化疗药物

9. 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

   • 持续或活动性感染
   • 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
10. 怀孕或哺乳期：孕妇或哺乳期妇女将不会参加本研究，因为在吉西他滨和多西他赛的动物/人类研究中发现胎儿和致畸不良事件的风险
11. HIV 感染：接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合条件，因为可能与研究药物发生药代动力学相互作用。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究
12. 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格。