Több intézményben végzett vizsgálat a TGFβ imprintált, ex vivo kiterjesztett univerzális donor NK-sejt-infúziókról, mint adaptív immunterápia gemcitabinnal és docetaxellel kombinálva relapszusban vagy refrakter gyermekcsont- és lágyszövetben szenvedő betegeknél (TINKS)

Bevételi kritériumok:

1. A betegek életkora 12 év feletti és ≤ 40 év közötti, és kiújult vagy refrakter osteosarcoma, Ewing-szarkóma, rhabdomyosarcoma vagy nem rhabdomyosarcoma lágyrész-szarkóma volt.
2. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 kritériumok alapján
3. A betegeknek legalább egy, de összesen legfeljebb négy sor szisztémás kezelésben kellett részesülniük a visszaeső szarkóma miatt. A beiratkozás előtt mérlegelni kell a primer tumor és bármely metasztatikus hely sebészeti eltávolításával vagy sugárkezelésével végzett helyi kontrollt, a klinikailag indokolt standard ellátásként a kezelőorvos szerint.

4. Előzetes terápia: Előfordulhat, hogy a terápiát nem a közelmúltban kapták meg, mint az alábbiakban meghatározott időkeretek:

   • Mieloszupresszív kemoterápia: A betegek nem kaphatnak mieloszuppresszív terápiát a protokollos kezelést követő 14 napon belül
   • Sugárzás: Legalább 2 hétnek el kell telnie a protokollterápia kezdete óta a helyi palliatív XRT (kis port) óta; Minden egyéb sugárkezelésnél 4 hétnek kell eltelnie
   • Hematopoietikus sejttranszplantáció (HCT): A betegeknek legalább 6 hétnek el kell telniük az autológ és allogén hematopoietikus sejttranszplantáció után
   • Biológiai (daganatellenes szer): Legalább 7 napnak vagy a gyógyszer felezési idejének 5-nek, amelyik hosszabb, el kell telnie a protokollterápia kezdetétől a biológiai szerrel végzett terápia befejezése óta.
   • Monoklonális antitestek: Legalább 3 hétnek el kell telnie a protokollterápia kezdete óta a korábbi, monoklonális antitestet tartalmazó kezelés óta.
   • A gemcitabin és/vagy a docetaxel korábbi alkalmazása: Azokat a betegeket is bevonhatjuk, akik korábban ezeket a szereket kapták, ha a korábbi kezeléseket ≥ 6 hónappal a vizsgálatba való felvétel előtt kapták, és nem volt allergiás reakció, tüdőödéma vagy fibrózis, 3. fokozat vagy magasabb szintű neuropátia vagy egyéb nem hematológiai, 4. fokozatú nemkívánatos események, amelyek a gemcitabin- és/vagy docetaxel-terápiával kapcsolatosak.

4) Teljesítmény állapota: Karnofsky ≥ 60 16 évesnél idősebb betegeknél. Lansky-pontszám ≥ 60 16 évesnél fiatalabb betegeknél (lásd az A. függeléket) 5) Szervfunkciókkal kapcsolatos követelmények: A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük a protokollterápia megkezdését követő 7 napon belül, az alábbiak szerint:

• Abszolút neutrofilszám ≥1000/mcL
• A vérlemezkeszám ≥100 000/mcL transzfúziótól függetlenül
• Az összbilirubin a normál életkor felső határának 1,5-szerese
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5x a normál intézményi felső határa
• A szérum kreatinin < 1,5-szerese a normál felső határértéknek életkor/nem alapján (3. táblázat) VAGY kreatinin-clearance ≥70 ml/perc/1,73 m2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát

• Rövidítő frakció ≥ 27% ECHO-val VAGY ≥ 50% ejekciós frakció ECHO-val vagy kapuzott radionuklid-vizsgálattal

  • Elfogadható a vizsgálatba való belépéstől számított 12 hónapon belül végzett echokardiogram. Ha a betegnek antraciklin kemoterápiára volt szüksége a legutóbbi ECHO és ebbe a vizsgálatba való felvétele óta, az echokardiogramot meg kell ismételni.

• Nincs bizonyíték nyugalmi nehézlégzésre, nincs krónikus oxigénigény, és szobalevegő pulzoximetria >94%, ha a pulzoximetria klinikai indikációja van. 6) Neuropathia: A betegeknek ≤ 2. fokozatú neuropátiával kell rendelkezniük a felvételkor. 7) A görcsrohamban szenvedő betegek besorolták, ha a görcsrohamok jól kontrolláltak görcsoldókkal, kivéve a diazepamot, tekintettel annak az NK-sejtek aktivitására gyakorolt ​​lehetséges káros hatásaira.

  8) Fogamzásgátlás: Az elszaporodott NK-sejtek hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt kemoterápiás preparatív szerek, valamint más terápiás szerek ismerten teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába. tanulmányi belépés és a tanulmányi részvétel időtartamára. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és az előkészítő adagolás befejezése után 4 hónappal.

  9) Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes gyámjának képesnek kell lennie arra, hogy megértse az írásos beleegyező/hozzájáruló dokumentumot, és készen kell állnia arra.

Kizárási kritériumok:

1. Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
2. A betegek nem kaphatnak semmilyen további gyógyszert a rák kezelésére
3. Olyan betegek, akiknek kórtörténetében docetaxelnek, gemcitabinnak, peg-filgrasztimnak vagy biohasonlónak tulajdonítható allergiás reakciók fordultak elő
4. Olyan betegek, akik korábban bármilyen sejtes terápiában részesültek, például CAR-T-sejteket vagy más kiterjesztett vagy gyártott sejtes termékeket.
5. A csak csontvelő betegségben szenvedő betegek nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.
6. Olyan betegek, akiknél a kezelőorvos megítélése szerint kritikus struktúrák közelében vannak olyan daganatok, amelyeknél az átmeneti duzzanat jelentős tüneteket okozna, például daganat a bélnyálkahártyán belül
7. A központi idegrendszeri metasztatikus betegségben szenvedő betegek nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.

8. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek:

   • Az NK-sejtek működésére gyakorolt ​​hatásuk miatt a 7. és 9. nap között adott szupportív dexametazonon kívüli szisztémás kortikoszteroidok CSAK olyan életveszélyes állapotok (azaz életveszélyes allergiás reakciók és anafilaxiás reakciók, például hörgőgörcs, stridor) esetén alkalmazhatók, amelyek nem reagálnak másra. intézkedéseket. A dexametazon hányáscsillapítóként történő alkalmazása nem megengedett. A kortikoszteroid-terápia alkalmazható transzfúziós premedikációként olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében transzfúziós reakciók szerepelnek, vagy váratlan transzfúziós reakciók kezelésére (2 mg/ttkg vagy annál kevesebb hidrokortizon vagy alternatív kortikoszteroidok egyenértékű dózisa). A szteroidok protokollterápia során a vizsgálat által előírt profilaktikus dexametazon dózisoktól eltérő alkalmazása esetén egyértelmű indoklás és dokumentálás szükséges az életveszélyes állapot esetén.

   • Az alábbiak szintén tilosak a vizsgálati kezelés alatt

     • Erős CYP3A4 induktorok. Mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen olvassa el a gyakran frissített listát, például: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; az orvosi referenciaszövegek, például a Physicians' Desk Reference is megadhatják ezt az információt.
     • Diazepam
     • A vizsgált gyógyszerektől eltérő kemoterápiás szerek

9. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:

   • folyamatban lévő vagy aktív fertőzés
   • pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
10. Terhesség vagy szoptatás: Terhes vagy szoptató nők nem vesznek részt ebben a vizsgálatban a magzati és teratogén nemkívánatos események kockázata miatt, amint azt a gemcitabinnal és a docetaxellel végzett állat-/emberi vizsgálatokban megfigyelték.
11. HIV-fertőzés: A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak a vizsgálati gyógyszerekkel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt
12. Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint esetleg nem tudnak megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek, nem jogosultak.