Un estudio multiinstitucional de infusiones de células NK de donante universal expandidas ex vivo impresas con TGFβ como inmunoterapia adoptiva en combinación con gemcitabina y docetaxel en pacientes con hueso y tejido blando pediátrico en recaída o refractario (TINKS)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener entre > 12 años y ≤ 40 años de edad y haber tenido un osteosarcoma en recaída o refractario, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma o sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcoma.
2. Los pacientes deben tener una enfermedad medible utilizando los criterios RECIST 1.1
3. Los pacientes deben haber tenido al menos una y no más de cuatro líneas totales de tratamiento sistémico para el sarcoma recidivante. Antes de la inscripción, se debe considerar el control local con resección quirúrgica o radioterapia del tumor primario y cualquier sitio metastásico según lo indicado clínicamente como estándar de atención por parte del médico tratante.

4. Terapia previa: Es posible que la terapia no se haya recibido más recientemente que los plazos definidos a continuación:

   • Quimioterapia mielosupresora: los pacientes no deben haber recibido terapia mielosupresora dentro de los 14 días posteriores a la terapia del protocolo.
   • Radiación: deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde el inicio de la terapia del protocolo desde el XRT paliativo local (puerto pequeño); Deben haber transcurrido 4 semanas para todas las demás radioterapias.
   • Trasplante de células hematopoyéticas (HCT): los pacientes deben haber transcurrido al menos 6 semanas después del trasplante de células hematopoyéticas autólogo y alogénico
   • Biológico (agente antineoplásico): Deben haber transcurrido al menos 7 días o 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo, desde el inicio de la terapia del protocolo desde la finalización de la terapia con un agente biológico.
   • Anticuerpos monoclonales: deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde el inicio de la terapia del protocolo desde la terapia anterior que incluía un anticuerpo monoclonal.
   • Uso previo de Gemcitabina y/o Docetaxel: Los pacientes que hayan recibido estos agentes para un tratamiento previo pueden ser incluidos si los tratamientos anteriores se administraron ≥ 6 meses antes de la inscripción en este estudio y no hubo reacciones alérgicas, edema pulmonar o fibrosis, Grado 3 o neuropatía superior u otros eventos adversos no hematológicos de Grado 4 relacionados con las terapias con gemcitabina y/o docetaxel.

4) Estado funcional: Karnofsky ≥ 60 para pacientes ≥ 16 años. Puntaje de Lansky de ≥ 60 para pacientes < 16 años de edad (consulte el Apéndice A) 5) Requisitos de función de órganos: los pacientes deben tener una función normal de órganos y médula dentro de los 7 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo, como se define a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL
• Recuento de plaquetas ≥100 000/mcL independiente de la transfusión
• Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior normal para la edad
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina sérica < 1,5 x límite superior de lo normal según la edad/sexo (Tabla 3) O aclaramiento de creatinina ≥70 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional

• Fracción de acortamiento ≥ 27 % por ECHO O fracción de eyección de ≥ 50 % por ECHO o estudio controlado con radionúclidos

  • Se aceptará un ecocardiograma realizado dentro de los 12 meses posteriores al ingreso al estudio. Si el paciente ha requerido quimioterapia con antraciclinas desde el último ECHO y la inscripción en este estudio, se debe repetir el ecocardiograma.

• Sin evidencia de disnea en reposo, sin requerimiento crónico de oxígeno y oximetría de pulso con aire ambiente >94 % si existe una indicación clínica para oximetría de pulso 6) Neuropatía: los pacientes deben tener neuropatía de grado ≤ 2 al momento de la inscripción 7) Los pacientes con trastornos convulsivos pueden ser inscritos si las convulsiones están bien controladas con anticonvulsivos, con la excepción del diazepam debido a sus posibles efectos nocivos sobre la actividad de las células NK.

  8) Anticoncepción: Se desconocen los efectos de las células NK expandidas en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes preparativos quimioterapéuticos, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración del régimen preparatorio.

  9) Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento/asentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
2. Los pacientes no deben recibir ningún medicamento adicional que se administre con el propósito específico de tratar el cáncer.
3. Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a docetaxel, gemcitabina, peg-filgrastim o biosimilares
4. Pacientes que hayan recibido terapias celulares anteriores, como células CAR-T u otros productos celulares expandidos o fabricados.
5. Los pacientes con enfermedad de la médula ósea únicamente no son elegibles para este estudio.
6. Pacientes que, a juicio del médico tratante, tienen tumores cerca de estructuras críticas para los cuales una inflamación transitoria causaría síntomas sustanciales, como un tumor dentro de la mucosa intestinal.
7. Los pacientes con enfermedad metastásica del SNC no serán elegibles para este estudio.

8. Medicaciones concomitantes:

   • Debido a su efecto sobre la función de las células NK, los corticosteroides sistémicos aparte de la dexametasona de apoyo administrada del día 7 al 9 deben usarse ÚNICAMENTE para condiciones potencialmente mortales (es decir, reacciones alérgicas potencialmente mortales y anafilaxia como broncoespasmo, estridor) que no respondan a otros medidas. No se permite el uso de dexametasona como antiemético. La terapia con corticosteroides se puede usar como premedicación para la transfusión en pacientes que se sabe que tienen antecedentes de reacciones transfusionales o para el tratamiento de una reacción transfusional inesperada (hidrocortisona 2 mg/kg o menos o una dosis equivalente de un corticosteroide alternativo). El uso de esteroides durante la terapia del protocolo que no sean las dosis profilácticas de dexametasona requeridas por el estudio requiere una justificación clara y documentación del uso para una afección potencialmente mortal.

   • Lo siguiente también está prohibido durante el tratamiento del estudio

     • Fuertes inductores de CYP3A4. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información.
     • diazepam
     • Agentes quimioterapéuticos distintos de los fármacos del estudio

9. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

   • infección en curso o activa
   • enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
10. Embarazo o lactancia: Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios en animales/humanos con gemcitabina y docetaxel.
11. Infección por VIH: los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con los medicamentos del estudio. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
12. Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.