利用 RNA 分子上的化学修饰来诊断和治疗脑癌 (EPIGLIO)
使用表观转录组诊断和治疗神经胶质瘤
弥漫性神经胶质瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤之一，发病率和死亡率很高，治疗可能性非常有限。 弥漫性神经胶质瘤的特征在于诊断时的年龄、组织学和分子特征、分类、转变为更高级别和/或在大脑中传播的能力、对治疗的反应和患者结果方面的显着变异。
弥漫性神经胶质瘤治疗的主要挑战之一与同一亚组内的肿瘤异质性有关。 建立准确的肿瘤分类对于选择个性化治疗或避免不必要的治疗至关重要。
目前，检测胶质瘤的主要诊断方法是基于组织病理学特征和突变检测。 然而，由于肿瘤异质性和从小活检获得的肿瘤的采样偏差，困难仍然存在。 特别是，2 级（低级别）和 3 级（高级别）神经胶质瘤不易区分，因为在接受广泛手术切除的患者中，肿瘤内肿瘤级别异质性并不罕见。 胶质瘤领域的另一个挑战是疾病进展的纵向监测，目前主要基于重复的脑部磁共振成像（MRI）。 在影像学变化发生之前检测肿瘤变化的新工具将会很有用。
已经建立了神经胶质瘤的几种遗传、表观遗传、代谢和免疫学特征。 最近，核糖核酸 (RNA) 领域已成为探索癌症治疗的一个有前景的领域，特别是自从（重新）发现 RNA 化学修饰以来。 迄今为止，已报道了各种 RNA 分子上超过 150 种类型的转录后修饰。 这种复杂的化学标记景观体现了一种新的、看不见的密码，它控制着 RNA 的转录后命运：稳定性、剪接、存储、翻译。
研究概览
详细说明
弥漫性神经胶质瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤之一，发病率和死亡率很高，治疗可能性非常有限。 弥漫性神经胶质瘤的特点是诊断年龄、组织学和分子特征、分类、进展到更高级别和/或在大脑中传播的能力、对治疗的反应和患者结果方面存在很大差异。 弥漫性神经胶质瘤治疗的主要挑战之一与同一肿瘤亚组内肿瘤行为的异质性有关。 尽管近几十年来人们已经努力通过分子标记（例如肿瘤标志物）的整合来改善肿瘤的表征和分类。 异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变），在个体水平上预测治疗反应和患者结果仍然很困难。 然而，准确的肿瘤分类对于选择个性化治疗或避免不必要的治疗至关重要。 目前，检测胶质瘤的主要诊断方法是基于组织病理学特征、突变检测或染色体拷贝数变异。
然而，由于肿瘤异质性和从小活检获得的肿瘤的采样偏差，困难仍然存在，特别是在肿瘤分类方面。 特别是，2 级（“低级别”）和 3 级（“高级别”）神经胶质瘤不易区分，因为在接受广泛手术切除的患者中，瘤内肿瘤级别异质性并不罕见。 神经胶质瘤带来的另一个挑战是疾病进展的纵向监测，目前主要依赖于重复的脑部 MRI 扫描，由于在这种情况下很难获得新的肿瘤样本，因此无法返回肿瘤本身。 在成像变化发生之前检测血浆中肿瘤变化的新工具将是有用的。 然而，循环标记物提出了真正的挑战，因为标记物的检测很容易用于其他癌症类型（例如癌症）。 循环游离 DNA 和循环肿瘤细胞）因神经胶质瘤缺乏敏感性而受到阻碍。
神经胶质瘤中的几种遗传、表观遗传、代谢和免疫学特征已经建立，大大扩展了对这些肿瘤生物学特征的了解，并有助于确定潜在的治疗方法。 最近，RNA 领域已成为探索癌症治疗的一个有前景的领域，特别是自从（重新）发现 RNA 化学修饰（表观转录组学）以来。 迄今为止，已报道了各种 RNA 分子上超过 150 种类型的转录后修饰。 这种化学标记景观复合体体现了一种新的、看不见的密码，它控制着 RNA 的转录后命运：稳定性、剪接、存储、翻译。 重要的是，RNA表观遗传学已成为健康组织以及癌症等其他病理学中基因表达调控的新层。
化学标记物与癌症的进化和适应以及对传统疗法的反应有关。 基于这些观察结果，预计：（1）RNA表观遗传景观随着癌症进展而演变，建立可用于诊断、预后和治疗反应预测目的的“化学特征”； (2) 一些化学标记不仅仅是“暂时”的改变，而是致瘤过程的“驱动”改变； (3)与未修饰的核苷不同，修饰的核苷在血液循环后优先作为代谢终产物随尿液排出。 因此，可以在尿液和血液中检测到癌组织中改变的 RNA 标记，并将其用于诊断目的。 最近发表的一种原创方法将质谱法对 RNA 标记的多重分析与生物信息学和机器学习结合起来。 使用从现有患者队列（59 个 2、3 和 4 级神经胶质瘤；19 个非癌性对照样本）中提取的总 RNA 样本，建立了第一个能够以显着的效率和准确性预测神经胶质瘤等级的“化学特征”。
N6, 2'-O-二甲基腺苷 (m6Am) 是胶质母细胞瘤 (GBM) 中上调最多的标记物，是结直肠癌侵袭性的驱动因素。 m6Am 位于信使核糖核酸 (mRNA) 的 5' 端，可以影响 mRNA 的稳定性和翻译效率。 该化学标签由磷酸化羧基末端结构域相互作用因子 1 (PCIF1)（也称为 CAPAM (PCIF1/CAPAM) 甲基转移酶（写入器））沉积，并由脂肪质量和肥胖相关蛋白 (FTO) 去甲基酶（擦除器）去除。 FTO 在结直肠癌干细胞 (CSC) 中下调，与 m6Am 积累一致。 高水平的 m6Am 显着增强 CSC 特性，例如体内肿瘤起始和化疗耐药性，而不会对转录组产生显着变化。 这种攻击性表型可以通过抑制 PCIF1 来逆转，这证明了靶向表观遗传 RNA 效应器的潜力。 患者来源的神经胶质瘤细胞系的初步数据表明神经胶质瘤中存在类似的机制，其中 FTO 的下调可促进 GBM 干细胞悬浮培养中的成球能力。
(3) 已经建立了一种检测血浆样本中 RNA 标记的方法，在对结直肠癌队列的血浆样本进行分析后，该方法产生了良好的结果。 通过分析 2 级神经胶质瘤患者与健康捐赠者的血浆样本，使用相同的过程来获得初步数据。 该实验证实了检测和定量血液中 20 种循环核苷的可能性。 健康供体和神经胶质瘤患者样本之间的某些循环核苷存在显着变化。 有些被上调（例如 n6,2'-O-二甲基腺苷 (m6Am)、1-甲基鸟苷 (m1G))，而其他蛋白则下调（例如 腺苷 (A)、5-甲氧基羰基甲基-2-硫尿苷 (mcm5s2U))。 重要的是，并非所有检测到的标记 RNA 都发生了改变（例如 N1-甲基腺苷（m1A）； 5-甲基胞嘧啶（m5C））。 如果得到更大的队列证实，这些变化可能构成基于表观转录组学的循环特征，用于早期疾病检测。 这一初步经验增强了人们对 m6Am 的兴趣。
最后，与健康供体受试者相比，在相同患者的血清中也观察到了变化，但来自其他核苷。 这强调了研究血液中的循环标志物对于诊断神经胶质瘤的重要性。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Aurore MOUSSION
- 电话号码：+33 467612446
- 邮箱：aurore.moussion@icm.unicancer.fr
研究联系人备份
- 姓名：Emmanuelle TEXIER
- 电话号码：+33 467613102
- 邮箱：emmanuelle.texier@icm.unicancer.fr
学习地点
-
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-
Montpellier、法国、34090
- 招聘中
- CHU Montpellier - Hôpital St Eloi
-
接触：
- Luc Bauchet, MD
- 电话号码：+33 4 67 33 66 12
- 邮箱：l-bauchet@chu-montpellier.fr
-
-
Hérault
-
Montpellier、Hérault、法国、34298
- 招聘中
- Insitut Régional du Cancer de Montpellier
-
接触：
- Amélie Darlix, MD
- 电话号码：+33 4-67-61-25-57
- 邮箱：amelie.darlix@icm.unicancer.fr
-
首席研究员：
- Amélie Darlix, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 18岁以上男/女，
- 安排在蒙彼利埃大学医院针对疑似弥漫性神经胶质瘤进行手术（肿瘤切除），并经组织样本证实：IDH 突变 2 级神经胶质瘤（不包括以 3 级或 4 级神经胶质瘤为病灶的肿瘤）、IDH 突变 3 级神经胶质瘤或 GBM、IDH 野生型-类型，
- 无神经胶质瘤治疗史（手术、放疗或化疗），
- 愿意并有能力遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和其他研究程序，
- 在任何研究程序之前，患者已给予明确的书面知情同意书，
- 加入法国健康保险的患者。
排除标准：
- 由于心理、家庭、社会或地理原因而无法定期随访的患者，
- 受监护、监管或司法保障的患者，
- 怀孕和/或哺乳期患者（从医疗档案中收集的信息，作为患者标准医疗护理和随访的一部分），
- 4 级 IDH 突变星形细胞瘤的组织分子诊断，
- 对于 2 级神经胶质瘤，肿瘤内存在一个或多个更高级别的部位（3 或 4）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：诊断
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：第 1 组
前瞻性队列：80 名患者和 20 名健康志愿者
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血液、尿液和肿瘤组织样本
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其他：第 2 组
回顾性队列：120 名患者
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肿瘤组织样本
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其他：第 3 组
空间表观转录组队列：8 名患者（2 级突变异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 神经胶质瘤，伴有 3 级或 4 级病灶
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肿瘤组织样本
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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队列 1 患者血液中 RNA 修饰核苷表达标记对神经胶质瘤诊断与对照的敏感性。
大体时间：基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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测试的敏感性与假设得到验证时给出阳性结果的能力相对应。
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基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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第 1 组患者血液中 RNA 修饰的核苷表达标记对神经胶质瘤诊断与对照的特异性。
大体时间：基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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特异性衡量的是当假设未得到验证时测试给出阴性结果的能力。
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基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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第 1 组患者血液中修饰核苷表达标记与对照血液中神经胶质瘤诊断的阳性预测值 (PPV)。
大体时间：基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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测试的预测值是作为测试结果的函数出现的状况的概率。
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基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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第 1 组患者血液中修饰的核苷表达标记与血液中的对照相比，用于诊断神经胶质瘤的阴性预测值 (NPV)。
大体时间：基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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阴性预测值是指当测试结果为阴性时，该病症不存在的概率。
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基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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队列 1 患者尿液中 RNA 修饰核苷表达标记对神经胶质瘤诊断与对照的敏感性。
大体时间：基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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测试的敏感性与其在假设得到验证时给出阳性结果的能力相对应。
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基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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第 1 组患者尿液中 RNA 修饰的核苷表达标记与尿液中的对照相比，用于神经胶质瘤诊断的特异性。
大体时间：基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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特异性衡量的是当假设未得到验证时测试给出阴性结果的能力。
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基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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第 1 组患者尿液中修饰核苷表达标记与对照尿液中神经胶质瘤诊断的阳性预测值 (PPV)。
大体时间：基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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测试的预测值是作为测试结果的函数出现的状况的概率。
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基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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第 1 组患者尿液中修饰核苷表达标记与对照尿液中神经胶质瘤诊断的阴性预测值 (NPV)。
大体时间：基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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阴性预测值是指当测试结果为阴性时，该病症不存在的概率。
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基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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无进展生存期
大体时间：从组织学诊断到根据神经肿瘤学标准（RANO 2.0）的反应评估或任何原因死亡的进展日期的时间，评估长达 18 个月。
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进展由 RANO 标准确定。 RANO 标准根据成像 (MRI) 和临床特征将放射学反应分为四种类型 1,2 ：
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从组织学诊断到根据神经肿瘤学标准（RANO 2.0）的反应评估或任何原因死亡的进展日期的时间，评估长达 18 个月。
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全球生存
大体时间：从组织学诊断到死亡之日的时间，无论何种原因，评估长达 18 个月。
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从组织学诊断到死亡之日的时间，无论何种原因，评估长达 18 个月。
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根据 RANO 2.0 的最佳响应
大体时间：从手术到磁响应成像 (MRI) 显示最佳反应的时间，评估长达 18 个月。
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RANO 标准根据成像 (MRI) 和临床特征将放射学反应分为四种类型 1,2 ：
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从手术到磁响应成像 (MRI) 显示最佳反应的时间，评估长达 18 个月。
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通过液相色谱-质谱法 (LC-MS) 获得的第 3 组核糖核酸 (RNA) 的每个转录后修饰（标记）的定量值
大体时间：基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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2 级组织与 3 级或 4 级病灶中核苷表达标记的修饰。 核苷是核酸的组成元素，由与糖（RNA 为核糖，DNA 为脱氧核糖）结合的含氮碱基组成。 液相色谱-质谱 (LC-MS) 是一种结合了液相色谱和质谱性能的分析方法，可精确识别和/或定量多种物质。 LC-MS 装置包括两个主要组件：液相色谱仪和质谱仪。 |
基线时、3 个月、9 个月和 18 个月
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Α-地中海贫血-X-连锁智力障碍 (ATRX) 蛋白的免疫组织化学检测
大体时间：手术时，第 0 天
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抗 ATRX 免疫染色分为四个半定量类别：
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手术时，第 0 天
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肿瘤分级和分类
大体时间：手术时，第 0 天
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2 级：低级别肿瘤 2 级：低级别肿瘤 4 级：高级别肿瘤，最具侵袭性 3 级：高级别肿瘤
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手术时，第 0 天
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Kiel 67（KI67）蛋白的免疫组化检测
大体时间：手术时，我们时间表的第 0 天
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Ki-67 通常用抗体在石蜡包埋切片上检测，并通过评估 1000 个肿瘤细胞的核标记（即 100 个细胞/10 个大视野 (GC)）计算其水平，阳性阈值高于 5%。
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手术时，我们时间表的第 0 天
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第 1 组和第 2 组患者肿瘤组织中 RNA 修饰核苷表达标记对神经胶质瘤诊断与对照的敏感性。
大体时间：在手术中，我们时间表的第 0 天
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测试的敏感性与其在假设得到验证时给出阳性结果的能力相对应。
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在手术中，我们时间表的第 0 天
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第 1 组和第 2 组患者的肿瘤组织中 RNA 修饰核苷表达标记对神经胶质瘤诊断与对照的特异性。
大体时间：在手术中，我们时间表的第 0 天
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阴性预测值是当测试结果为阴性时该病症不存在的概率。
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在手术中，我们时间表的第 0 天
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第 1 组和第 2 组患者肿瘤组织中修饰核苷表达标记与对照肿瘤组织诊断神经胶质瘤的阳性预测值 (PPV)。
大体时间：手术时，我们时间线的第 0 天
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测试的预测值是作为测试结果的函数出现的状况的概率。
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手术时，我们时间线的第 0 天
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异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 突变蛋白的免疫组织化学检测
大体时间：手术时，我们时间表的第 0 天
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抗 IDH 免疫染色分为两个定性类别：阳性或阴性。
当存在突变时，所有肿瘤细胞都会表达突变蛋白。
细胞质免疫阳性预示异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) R132 位点存在突变。
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手术时，我们时间表的第 0 天
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通过磁共振成像 (MRI) 测量平均肿瘤直径 (MTD) 自发生长率
大体时间：在长达 18 个月的随访期间进行评估
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以毫米/年计算
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在长达 18 个月的随访期间进行评估
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通过磁共振成像 (MRI) 确定手术切除的质量
大体时间：手术后，大约30天
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放射科医生将评估肿瘤切除边缘是否健康或是否被肿瘤病灶侵入
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手术后，大约30天
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通过磁共振成像确定肿瘤体积（cm3）
大体时间：在基线和随访期间进行长达 18 个月的评估
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通过在基线和前瞻性队列随访期间手动分割肿瘤轮廓和平均肿瘤直径 MTD（根据公式 MTD = (2x 体积)1/3 计算）确定肿瘤体积 (cm3)。
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在基线和随访期间进行长达 18 个月的评估
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磁共振成像（MRI）评估肿瘤侵犯软脑膜（软脑膜）
大体时间：基线时
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通过 MRI，放射科医生将评估软脑膜是否已被肿瘤侵入
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基线时
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磁共振成像 (MRI) 测定大脑中肿瘤灶的数量
大体时间：基线时
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放射科医生将评估每位患者的肿瘤灶数量。
将创建两组：单焦点（1 个单个肿瘤部位）与多焦点（多个肿瘤部位）。
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基线时
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通过磁共振成像 (MRI) 确定对比（钆）区域的存在
大体时间：基线时
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成像时肿瘤区域呈黑色，而健康区域呈浅色
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基线时
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Amélie DARLIX, MD、Institut Regional Du Cancer de Montpellier (Icm)
出版物和有用的链接
一般刊物
- Bland JM, Altman DG. Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet. 1986 Feb 8;1(8476):307-10.
- Moons KG, Altman DG, Reitsma JB, Ioannidis JP, Macaskill P, Steyerberg EW, Vickers AJ, Ransohoff DF, Collins GS. Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD): explanation and elaboration. Ann Intern Med. 2015 Jan 6;162(1):W1-73. doi: 10.7326/M14-0698.
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- Macari F, El-Houfi Y, Boldina G, Xu H, Khoury-Hanna S, Ollier J, Yazdani L, Zheng G, Bieche I, Legrand N, Paulet D, Durrieu S, Bystrom A, Delbecq S, Lapeyre B, Bauchet L, Pannequin J, Hollande F, Pan T, Teichmann M, Vagner S, David A, Choquet A, Joubert D. TRM6/61 connects PKCalpha with translational control through tRNAi(Met) stabilization: impact on tumorigenesis. Oncogene. 2016 Apr 7;35(14):1785-96. doi: 10.1038/onc.2015.244. Epub 2015 Aug 3.
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- Relier S, Ripoll J, Guillorit H, Amalric A, Achour C, Boissiere F, Vialaret J, Attina A, Debart F, Choquet A, Macari F, Marchand V, Motorin Y, Samalin E, Vasseur JJ, Pannequin J, Aguilo F, Lopez-Crapez E, Hirtz C, Rivals E, Bastide A, David A. FTO-mediated cytoplasmic m6Am demethylation adjusts stem-like properties in colorectal cancer cell. Nat Commun. 2021 Mar 19;12(1):1716. doi: 10.1038/s41467-021-21758-4.
- Amalric A, Bastide A, Attina A, Choquet A, Vialaret J, Lehmann S, David A, Hirtz C. Quantifying RNA modifications by mass spectrometry: a novel source of biomarkers in oncology. Crit Rev Clin Lab Sci. 2022 Jan;59(1):1-18. doi: 10.1080/10408363.2021.1958743. Epub 2021 Sep 2.
- Wen PY, van den Bent M, Youssef G, Cloughesy TF, Ellingson BM, Weller M, Galanis E, Barboriak DP, de Groot J, Gilbert MR, Huang R, Lassman AB, Mehta M, Molinaro AM, Preusser M, Rahman R, Shankar LK, Stupp R, Villanueva-Meyer JE, Wick W, Macdonald DR, Reardon DA, Vogelbaum MA, Chang SM. RANO 2.0: Update to the Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria for High- and Low-Grade Gliomas in Adults. J Clin Oncol. 2023 Nov 20;41(33):5187-5199. doi: 10.1200/JCO.23.01059. Epub 2023 Sep 29.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- PROICM 2023-05 EPI
- ID-RCB : 2023-A02360-45 (其他标识符：ANSM)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 分析代码
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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