评估 GC101 TIL（自体 TIL）治疗晚期黑色素瘤患者的研究 (MIZAR-003)

纳入标准：

• 1 签署知情同意书（ICF）并能够遵守方案规定的访视及相关程序； 2 年龄≥18岁且≤75岁，不限性别； 3 无法切除的晚期、复发或转移性黑色素瘤患者（不包括葡萄膜黑色素瘤）； 4 对 PD-1 抗体失败或耐药等患者（若携带 BRAF 突变，BRAF 和 MEK 抑制剂治疗失败；若存在 NRAS 突变） ，tunlametinib失败了）：
• PD-1抗体治疗失败的药物暴露时间定义：
• 原发耐药：≥6周（2个周期）；
• 继发耐药：若患者PR/CR，≥6周（2个周期）；如果患者是SD，则≥6个月；
• PD-1抗体治疗耐药的定义：因使用PD-1抗体发生≥3级免疫相关不良事件而停用PD-1抗体；可从手术切除的肿瘤区域分离出5个TIL：组织体积必须>150mm3，且病灶未接受局部治疗（如放疗、射频消融、溶瘤病毒等）或局部治疗后进展；仍有至少1个可测量即使在 TIL 取样和手术可切除组织切除后，仍存在病变（根据 RECIST1.1 标准 [参见附录 4]）； 6 ECOG表现状态0-1； 7 预计生存时间>3个月； 8 根据以下实验室检测结果，具有足够的血液学和终末器官功能，检测结果必须在肿瘤组织采集前 7 天内完成并出具：
• 淋巴细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L；
• 淋巴细胞绝对计数（ALC）≥0.7×10^9/L；
• 血小板≥100×10^9/L
• 血红蛋白（HGB）≥90g/L；
• 国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN；
• 活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN；
• 血清肌酐（Scr）≤1.5mg/dL （或132.6μmol/L）或肌酐
• 清除率≥60mL/min
• 尿液分析：尿蛋白<2+，或24小时尿蛋白<1g；
• 丙氨酸氨基转移酶(AST/SGOT)≤3×ULN；
• 丙氨酸转氨酶（ALT/SGPT）≤3×ULN；
• 总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN； 9 * 未接受绝育手术的绝经前女性必须同意从研究治疗开始（预处理）至细胞输注后一年内使用有效的避孕措施，且筛选期间的血清妊娠试验必须为阴性； *未接受绝育手术的男性必须同意从研究治疗开始（预处理）至细胞输注后一年内使用有效的避孕措施； 10.无绝对或相对手术禁忌症； 11 任何黑色素瘤治疗方法，包括放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗、肿瘤栓塞或具有抗肿瘤适应症的中药/草药治疗，必须在输注前28天停止。 如果前期治疗使用过小分子靶向药物，停药时间可缩短至所用药物半衰期的5倍； 12 良好的依从性，能够遵守考察访问计划和其他协议要求。

排除标准：

• 1 筛选前 28 天内参加过另一种药物或生物疗法的临床试验或接受过类似的细胞疗法； 2 两种或两种以上恶性肿瘤的组合，以下情况除外： 已根除的恶性肿瘤，在研究进入前已处于非活动状态 ≥5 年且复发风险极小；经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或雀斑样痣的恶性痣，无疾病复发的证据；原位癌经过充分治疗，没有疾病复发的证据； 3 签署知情同意书后已接受或计划在研究期间接受减毒活疫苗接种； 4 未从既往手术或治疗相关不良反应中恢复≤nci ctcae 5.0 1级（脱发等毒性除外，经研究者判断不存在安全风险）； 5 已知对链霉素、环丙沙星或米卡芬净过敏史或对输注产品配方的任何成分过敏； 6 未控制的合并症，包括但不限于未控制的高血压（收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg），即使采用标准化治疗或任何不稳定的心血管疾病，包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、心肌病入组前6个月内患有梗死、不稳定型心绞痛；纽约心脏协会（NYHA Ⅲ级或IV级充血性心力衰竭，射血分数<50%；或严重心律或传导异常，如室性心律失常、II-III度房室传导阻滞等，需要临床干预；心电图结果显示出临床显着异常或 qtcf ≥450ms（如果第一次测试异常，可以间隔至少 5 分钟重新测试两次，并将合并结果/平均值确定资格）；7 患有食管或胃静脉曲张且需要立即干预（例如，贴扎或硬化疗法）或根据研究者的意见或咨询胃肠病学家或肝病学家被认为具有高出血风险的患者，有以下证据：门脉高压（包括影像学检测到的脾肿大），或有静脉曲张出血病史，必须在入组前 3 个月内接受内镜评估；8 不受控制的代谢性疾病，例如已知无法控制的糖尿病，或其他非恶性器官或全身疾病或癌症继发反应，这可能导致更高的医疗风险和/或生存评估的不确定性； 9 肝性脑病、肝肾综合征或Child-Pugh B级以上严重肝硬化、肝功能衰竭； 10 合并其他严重器质性或精神疾病； 11 患有活动性全身感染，需要血培养阳性或感染影像学证据进行治疗，包括但不限于活动性结核病； 12 艾滋病毒呈阳性，梅毒血清学检测呈阳性，或患有临床活动性甲型、乙型或丙型肝炎，包括病毒携带者：乙型肝炎，不包括 HBsAg 阳性者；丙型肝炎，不包括 HCVAb 阳性者； 13 曾在试验期间使用过糖皮质激素或其他免疫抑制药物，或根据研究者的判断，在治疗前 4 周内需要使用糖皮质激素或其他免疫抑制药物，不包括通过鼻喷雾、吸入或其他途径使用的局部糖皮质激素或全身性糖皮质激素的生理剂量（即不超过 10 毫克/天的泼尼松或同等剂量的其他药物）糖皮质激素），或患有活动性自身免疫性疾病（过去 2 年内不需要全身治疗的湿疹、白癜风、牛皮癣、斑秃或格雷氏病，其他预计不会复发的自身免疫性疾病，以及仅需要甲状腺的甲状腺功能减退症）激素替代治疗，以及仅需要胰岛素替代治疗的 I 型糖尿病受试者可以入组）； 14 任何 nci ctcae5.0 在接受免疫治疗之前的任何时期内，免疫相关不良反应（irae）等级≥3； 15 有异体器官移植、异体干细胞移植和肾脏替代治疗史； 16 肺纤维化、间质性肺疾病（既往史和当前）和急性肺病； 17 临床上无法控制的第三间隙积液，如入组前无法通过引流或其他方式控制的胸腔积液和腹腔积液； 18 已知有传染性软疣转移的患者； 19 有临床症状的中枢神经系统转移患者（例如脑水肿、需要激素干预或脑转移进展）。 既往接受过脑转移治疗的患者，例如临床稳定性 (MRI) 已维持至少 2 个月且已停止全身激素治疗（剂量 >10 毫克/天强的松或其他等效激素）>4 周的患者包括; 20 怀孕或哺乳期的妇女； 21 TIL 疗法、同种异体 T 细胞和 NK 细胞疗法的历史； 22 研究者认为其他不适合入组的情况。