Studio di valutazione di GC101 TIL (TIL autologo) nel trattamento di pazienti con melanoma avanzato (MIZAR-003)

Criteri di inclusione:

• 1 Firmato il modulo di consenso informato (ICF) e in grado di ottemperare alle visite e alle relative procedure indicate nel protocollo; 2 Età ≥18 anni e ≤75 anni, indipendentemente dal sesso; 3 Pazienti con melanoma avanzato, ricorrente o metastatico non resecabile (escluso melanoma uveale) ； 4 Pazienti che hanno fallito o hanno resistito agli anticorpi PD-1, ecc. (se è presente la mutazione BRAF, fallimento del trattamento con inibitori BRAF e MEK; se è presente la mutazione NRAS , tunlametinib hanno fallito):
• la definizione del tempo di esposizione al farmaco per il fallimento della terapia con anticorpi PD-1:
• Resistenza primaria: ≥6 settimane (2 cicli);
• Resistenza secondaria: se il paziente è PR/CR, ≥ 6 settimane (2 cicli); se il paziente è SD, ≥ 6 mesi;
• la definizione di resistenza per la terapia con anticorpi PD-1: disuso di anticorpi PD-1 a causa di eventi avversi immuno-correlati di grado ≥ 3 legati all'uso di anticorpi PD-1; 5 TIL possono essere isolati da una regione tumorale resecabile chirurgicamente: il volume del tessuto deve essere >150 mm3 e la lesione non ha ricevuto un trattamento locale (come radioterapia, ablazione con radiofrequenza, virus oncolitico, ecc.) o è progredita dopo il trattamento locale; sono ancora presenti almeno 1 lesione misurabile (secondo i criteri RECIST1.1 [vedi Appendice 4]) anche dopo campionamento TIL e resezione del tessuto resecabile chirurgicamente; 6 Stato di prestazione ECOG 0-1; 7 Tempo di sopravvivenza atteso >3 mesi; 8 Con sufficiente ematologia e funzionalità degli organi terminali come definito dai seguenti risultati dei test di laboratorio, i risultati dei test devono essere completati e rilasciati entro 7 giorni prima del prelievo del tessuto tumorale:
• Conta assoluta dei linfociti (ANC) ≥1,5×10^9/L;
• Conta assoluta dei linfociti (ALC)≥0,7×10^9/L;
• Piastrine≥100×10^9/L
• Emoglobina (HGB) ≥ 90 g/l;
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤1,5×ULN;
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5×ULN;
• Creatinina sierica (Scr) ≤1,5 ​​mg/dl (o 132,6μmol/L) o Creatinina
• Clearance≥60 ml/min
• Analisi delle urine: proteine ​​nelle urine inferiori a 2+ o proteine ​​nelle urine delle 24 ore <1 g;
• Alanina aminotransferasi (AST/SGOT) ≤3×ULN;
• Alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) ≤3×ULN;
• Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5×ULN; 9 *Le donne in premenopausa che non sono state sottoposte a intervento chirurgico di sterilizzazione devono accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci dall'inizio del trattamento in studio (precondizionamento) fino a un anno dopo l'infusione cellulare e il test di gravidanza sul siero durante il periodo di screening deve essere negativo; *Gli uomini che non sono stati sottoposti a intervento chirurgico di sterilizzazione devono accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci dall'inizio del trattamento in studio (precondizionamento) fino a un anno dopo l'infusione cellulare; 10 Nessuna controindicazione assoluta o relativa all'intervento chirurgico; 11 Qualsiasi metodo di trattamento del melanoma, inclusi radioterapia, chemioterapia, terapia endocrina, terapia mirata, immunoterapia, embolizzazione del tumore o trattamento di medicina tradizionale cinese/erboristeria con indicazioni antitumorali, deve essere interrotto 28 giorni prima dell'infusione. Se nel trattamento precedente è stato utilizzato un farmaco a bersaglio molecolare piccolo, il tempo di sospensione può essere ridotto a 5 emivite del farmaco utilizzato; 12 Buona conformità e capacità di aderire al piano della visita di studio e ad altri requisiti dell'accordo.

Criteri di esclusione:

• 1 Partecipazione a una sperimentazione clinica di un altro farmaco o terapia biologica o ricezione di una terapia cellulare comparabile entro 28 giorni prima dello screening; 2 Combinazione di 2 o più tumori maligni, eccetto: Tumori maligni eradicati che sono rimasti inattivi per ≥ 5 anni prima dell'arruolamento nello studio e che presentano un rischio minimo di recidiva; cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o nevo maligno del nevo lentigginoso senza evidenza di recidiva della malattia; carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di recidiva della malattia; 3 Ha ricevuto il vaccino vivo attenuato dopo aver firmato il consenso informato o è previsto che lo riceva durante lo studio; 4 Non si è ripreso da una procedura precedente o da una reazione avversa correlata al trattamento di grado ≤ 1 nci ctcae 5.0 (ad eccezione di tossicità come alopecia, ecc., che a giudizio dello sperimentatore non comportano rischi per la sicurezza); 5 Anamnesi nota di allergia alla streptomicina, ciprofloxacina o micafungin o allergia a qualsiasi componente della formulazione del prodotto infuso; 6 Comorbilità non controllate incluse, ma non limitate a, ipertensione arteriosa non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmhg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmhg) anche con trattamento standardizzato o qualsiasi malattia cardiovascolare instabile compreso attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare, infarto, angina pectoris instabile nei 6 mesi precedenti l'arruolamento; associazione cardiaca di New York (insufficienza cardiaca congestizia di classe Nyha iii o iv con una frazione di eiezione <50%; o gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari, blocco atrioventricolare di grado ii-iii, ecc., che richiedono un intervento clinico; risultati dell'ecg che mostri anomalie clinicamente significative o un qtcf ≥450 ms (se il primo test è anomalo, può essere ripetuto due volte ad almeno 5 minuti di distanza e il test combinato risultato/valore medio per determinare l'idoneità); 7 Pazienti con varici esofagee o gastriche che richiedono un intervento immediato (ad esempio, taping o scleroterapia) o sono considerati ad alto rischio di sanguinamento in base al parere dello sperimentatore o alla consultazione con un gastroenterologo o epatologo, avere evidenza di ipertensione portale (inclusa splenomegalia rilevata tramite imaging), o avere una precedente storia di sanguinamento da varici, deve essere stato sottoposto a valutazione endoscopica entro 3 mesi prima dell'intervento 8 Disordini metabolici non controllati, come il diabete mellito noto per essere non controllato, o altre malattie sistemiche o d'organo non maligne o reazioni secondarie al cancro, e che possono portare a un rischio medico più elevato e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza; 9 Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi di classe Child-Pugh bo più grave, insufficienza epatica; 10 Comorbidità con altre gravi malattie organiche o psichiatriche; 11 Avere un'infezione sistemica attiva che richiede un trattamento con emocolture positive o prove di imaging di infezione, inclusa ma non limitata alla tubercolosi attiva; 12 Essere sieropositivi, avere un test sierologico positivo per la sifilide o avere un'epatite clinicamente attiva a, b o c, compresi i portatori virali: epatite b, esclusi quelli che sono HBsAg-positivi; epatite c, esclusi coloro che sono HCVAb-positivi; 13 Che hanno utilizzato, o a giudizio dello sperimentatore presentano una condizione di comorbilità che richiede l'uso di glucocorticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori durante lo studio entro 4 settimane prima del pretrattamento, esclusi i glucocorticosteroidi topici mediante spray nasale, inalazione o altre vie o dosi fisiologiche di glucocorticosteroidi sistemici (cioè non più di 10 mg/die di prednisone o dose equivalente di altri glucocorticosteroidi), o che hanno una malattia autoimmune attiva (eczema, vitiligine, psoriasi, alopecia areata o malattia di Graves che non richiede trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, altre malattie autoimmuni che non si prevede recidivano e ipotiroidismo che richiede solo la tiroide possono essere arruolati pazienti con diabete mellito di tipo I che necessitano solo di terapia sostitutiva con insulina); 14 Qualsiasi nci ctcae5.0 effetto avverso immuno-correlato (irae) di grado ≥ 3 durante qualsiasi precedente periodo di somministrazione di immunoterapia; 15 Anamnesi di allotrapianto d'organo, trapianto allogenico di cellule staminali e terapia sostitutiva renale; 16 Fibrosi polmonare, malattia polmonare interstiziale (sia pregressa che attuale) e malattia polmonare acuta; 17 Versamenti del terzo spazio clinicamente incontrollabili, come versamenti pleurici e addominali che non possono essere controllati mediante drenaggio o altri mezzi prima dell'arruolamento; 18 Pazienti con metastasi note da mollusco contagioso; 19 Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente sintomatiche (ad es. edema cerebrale, necessità di intervento ormonale o progressione delle metastasi cerebrali). I pazienti con precedente trattamento per metastasi cerebrali, come la stabilità clinica (MRI) mantenuta per almeno 2 mesi e che hanno interrotto la terapia ormonale sistemica (dose >10 mg/die di prednisone o altro ormone equipotente) per >4 settimane, possono essere incluso; 20 Donne in gravidanza o in allattamento; 21 Storia della terapia TIL, terapia allogenica con cellule T e cellule nk; 22 Se lo sperimentatore ritiene che altre circostanze non siano adatte per l'arruolamento.