A GC101 TIL (autológ TIL) értékelése az előrehaladott melanomában szenvedő betegek kezelésében (MIZAR-003)

Bevételi kritériumok:

• 1 Aláírta a tájékozott hozzájárulási űrlapot (ICF), és képes megfelelni a jegyzőkönyvben meghatározott látogatásoknak és kapcsolódó eljárásoknak; 2 Életkor ≥18 év és ≤75 év, nemtől függetlenül; 3 Nem reszekálható előrehaladott, visszatérő vagy metasztatikus melanómában szenvedő betegek (kivéve az uvealis melanomát) ； 4 olyan betegek, akiknél nem sikerült PD-1 antitesteket termelni vagy rezisztensek ezekre stb. (ha BRAF mutációt hordoznak, a BRAF és MEK inhibitor kezelés sikertelen; ha NRAS mutáció van jelen , a tunlametinib sikertelen volt)：
• a gyógyszerexpozíciós idő meghatározása a PD-1 antitestterápia sikertelensége esetén:
• Elsődleges rezisztencia: ≥6 hét (2 ciklus);
• Másodlagos rezisztencia: ha a beteg PR/CR, ≥6 hét (2 ciklus); ha a beteg SD, ≥6 hónap;
• a PD-1 antitest terápia rezisztenciájának meghatározása: a PD-1 antitest használatának mellőzése a PD-1 antitest használatának ≥ 3. fokozatú, immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos eseményei miatt; 5 TIL izolálható egy műtétileg reszekálható tumorrégióból: a szövettérfogat 150 mm3-nél nagyobbnak kell lennie, és az elváltozás nem részesült helyi kezelésben (például sugárkezelés, rádiófrekvenciás abláció, onkolitikus vírus stb.) vagy lokális kezelés után előrehaladott;Még mindig van legalább 1 mérhető elváltozás (a RECIST1.1 kritériumok szerint [lásd 4. melléklet]) még a TIL mintavétel és a műtétileg reszekálható szövet reszekciója után is; 6 ECOG teljesítmény állapota 0-1; 7 Várható túlélési idő >3 hónap; 8 Az alábbi laboratóriumi vizsgálati eredményekben meghatározott megfelelő hematológiai és végszervi funkció esetén a vizsgálati eredményeket a daganatszövet gyűjtése előtt 7 napon belül kell kitölteni és kiadni:
• Abszolút limfocitaszám (ANC)≥1,5×10^9/L;
• Abszolút limfocitaszám (ALC)≥0,7×10^9/L;
• Thrombocyta≥100×10^9/L
• Hemoglobin (HGB)≥90g/L;
• Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 × ULN;
• Aktivált részleges thromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
• Szérum kreatinin (Scr) ≤ 1,5 mg/dl (vagy 132,6 μmol/L) vagy kreatinin
• Clearance≥60mL/perc
• Vizeletvizsgálat: vizeletfehérje kevesebb, mint 2+, vagy 24 órás vizeletfehérje <1g;
• alanin-aminotranszferáz (AST/SGOT) ≤3 × ULN;
• alanin-aminotranszferáz (ALT/SGPT) ≤3 × ULN;
• Összes Bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; 9 * Azon premenopauzás nőknek, akik nem estek át sterilizációs műtéten, bele kell egyeznie a hatékony fogamzásgátlási intézkedések alkalmazásába a vizsgálati kezelés kezdetétől (előkondicionálás) a sejtinfúziót követő egy évig, és a szűrési időszakban a szérum terhességi tesztnek negatívnak kell lennie; *Azoknak a férfiaknak, akik nem estek át sterilizációs műtéten, bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálati kezelés kezdetétől (előkezelés) a sejtinfúziót követő egy évig; 10 Nincsenek abszolút vagy relatív ellenjavallatok a műtétre; 11 Bármilyen melanoma kezelési módszert, beleértve a sugárterápiát, kemoterápiát, endokrin terápiát, célzott terápiát, immunterápiát, tumorembolizációt vagy a hagyományos kínai orvoslást/gyógynövényes kezelést daganatellenes indikációkkal, az infúzió beadása előtt 28 nappal le kell állítani. Ha az előző kezelés során kismolekuláris célzott gyógyszert használtak, a megvonási idő az alkalmazott gyógyszer 5 felezési idejére lerövidíthető; 12 Jó megfelelés és képes betartani a tanulmányút tervét és a megállapodás egyéb követelményeit.

Kizárási kritériumok:

• 1 Részvétel más gyógyszeres vagy biológiai terápia klinikai vizsgálatában, vagy hasonló sejtterápiában részesült a szűrést megelőző 28 napon belül; 2 2 vagy több rosszindulatú daganat kombinációja, kivéve: Irtott rosszindulatú daganatok, amelyek a vizsgálatba való belépés előtt ≥5 évig inaktívak voltak, és minimális a kiújulás kockázata; megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy szeplőszerű nevus rosszindulatú nevusa a betegség kiújulásának bizonyítéka nélkül; megfelelően kezelt karcinóma in situ a betegség kiújulásának bizonyítéka nélkül; 3 Élő attenuált oltást kapott, miután aláírta a tájékozott beleegyező nyilatkozatot, vagy a tervek szerint a vizsgálat során megkapja; 4 Nem gyógyult fel egy korábbi eljárásból vagy a kezeléssel összefüggő mellékhatásból ≤ 1. fokozatú nci ctcae 5.0 (kivéve a toxicitásokat, mint pl. alopecia stb., amelyek a vizsgáló megítélése szerint nem jelentenek biztonsági kockázatot); 5 A sztreptomicinre, ciprofloxacinra vagy mikafunginra vagy az infúziós készítmény bármely összetevőjére adott allergia ismert kórtörténetében; 6 Nem kontrollált társbetegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a kontrollálatlan artériás hipertóniát (szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm), akár standard kezelés mellett is, vagy bármilyen instabil szív- és érrendszeri betegség, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot, cerebrovascularis balesetet, szívizom-betegséget infarktus, instabil angina pectoris az ezt megelőző 6 hónapon belül beiratkozás; New York-i szívtársulás (nyha iii. vagy iv. osztályú pangásos szívelégtelenség <50% ejekciós frakcióval; vagy súlyos szívritmus- vagy vezetési rendellenességek, mint például kamrai aritmiák, ii-iii. fokú atrioventrikuláris blokk stb., amelyek klinikai beavatkozást igényelnek; EKG-eredmények klinikailag jelentős eltéréseket mutat, vagy qtcf ≥450 ms (ha az első teszt kóros, legalább 5 perces időközönként megismételhető, és a kombinált eredmény/átlagérték meghatározza a jogosultságot) 7 Nyelőcső- vagy gyomorvarixban szenvedő betegek, akik azonnali beavatkozást igényelnek (pl. taping vagy szkleroterápia), vagy akinél a vizsgáló véleménye vagy gasztroenterológus vagy hepatológus konzultációja alapján magas a vérzés kockázata, portális hipertóniára utaló bizonyítékok (pl. képalkotó vizsgálattal kimutatott lépmegnagyobbodás), vagy a kórelőzményében visszérvérzés szerepel, a felvételt megelőző 3 hónapon belül endoszkópos vizsgálatnak kell alávetni. a rákkal szembeni másodlagos reakciók, amelyek magasabb egészségügyi kockázathoz és/vagy a túlélés értékelésének bizonytalanságához vezethetnek; 9 Hepatikus encephalopathia, hepatorenalis szindróma vagy gyermek-pugh b osztályú vagy súlyosabb cirrhosis, májelégtelenség; 10 Komorbiditás más súlyos szervi vagy pszichiátriai betegséggel; 11 Ha aktív szisztémás fertőzése van, amely kezelést igényel pozitív vértenyészetekkel vagy a fertőzés képalkotó bizonyítékával, beleértve, de nem kizárólagosan az aktív tuberkulózist; 12 Legyen HIV-pozitív, szifiliszre pozitív szerológiai teszttel rendelkezzen, vagy klinikailag aktív hepatitis a, b vagy c legyen, beleértve a vírushordozókat is: Hepatitis b, kivéve azokat, akik HBsAg-pozitívak; hepatitis c, kivéve azokat, akik HCVAb-pozitívak; 13 Akik az előkezelést megelőző 4 héten belül glükokortikoszteroidok vagy más immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazását igénylő társbetegségben szenvedtek, vagy a vizsgáló megítélése szerint olyan társbetegségben szenvednek, kivéve a helyileg alkalmazott glükokortikoszteroidokat orrspray-vel, inhalálással vagy más módon, ill. a szisztémás glükokortikoszteroidok fiziológiás dózisai (azaz nem több, mint 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű egyéb glükokortikoszteroidok), vagy akik aktív autoimmun betegségben (ekcéma, vitiligo, pikkelysömör, alopecia areata vagy Grave-féle betegség, amely az elmúlt 2 évben nem igényelnek szisztémás kezelést, egyéb autoimmun betegségek, nem várható kiújulása, valamint a csak pajzsmirigyhormonpótló terápiát igénylő pajzsmirigy alulműködés, valamint az I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek csak inzulinpótló terápia írható be); 14 Bármely nci ctcae5.0 az immunrendszerrel kapcsolatos káros hatás (irae) fokozata ≥ 3 az immunterápia bármely korábbi időszakában; 15 Szerv allograft, allogén őssejt transzplantáció és vesepótló kezelés története; 16 Tüdőfibrózis, intersticiális tüdőbetegség (múltbéli és jelenlegi) és akut tüdőbetegség; 17 Klinikailag nem kontrollálható harmadik térbeli folyadékgyülem, például pleurális és hasi folyadékgyülem, amely a felvétel előtt nem szabályozható elvezetéssel vagy más módon; 18 ismert molluscum contagiosum metasztázisban szenvedő betegek; 19 Klinikai tünetekkel járó központi idegrendszeri áttétek (pl. agyödéma, hormonális beavatkozás szükségessége vagy az agyi áttétek progressziója) szenvedő betegek. Azok a betegek, akik korábban agyi áttétek miatt kezeltek, mint például klinikai stabilitás (mri), amely legalább 2 hónapja fennmaradt, és akik több mint 4 hétig abbahagyták a szisztémás hormonterápiát (dózis >10 mg/nap prednizon vagy más ekvipotens hormon) tartalmazza; 20 Terhes vagy szoptató nők; 21 TIL terápia, allogén t-sejt és nk-sejt terápia története; 22 Ha a vizsgáló úgy véli, hogy más körülmények nem alkalmasak a felvételre.