Studie som utvärderar GC101 TIL (autolog TIL) vid behandling av patienter med avancerat melanom (MIZAR-003)

Inklusionskriterier:

• 1 Undertecknat formuläret för informerat samtycke (ICF) och kunna följa de besök och relaterade procedurer som anges i protokollet; 2 Ålder ≥18 år och ≤75 år, oavsett kön; 3 Patienter med icke-opererbart framskridet, återkommande eller metastaserande melanom (exklusive uvealt melanom) ； 4 Patienter som har misslyckats eller gjort motstånd mot PD-1-antikroppar etc. (om BRAF-mutation bärs, behandlingssvikt med BRAF och MEK-hämmare; om NRAS-mutation är närvarande , tunlametinib har misslyckats):
• definitionen av läkemedelsexponeringstid för PD-1 antikroppsterapifel:
• Primär resistens: ≥6 veckor (2 cykler);
• Sekundärt motstånd: om patienten är PR/CR, ≥6 veckor (2 cykler); om patienten är SD, ≥6 månader;
• definitionen av resistens för PD-1-antikroppsterapi: uranvändning av PD-1-antikropp på grund av ≥ grad 3 immunrelaterade biverkningar av PD-1-antikroppsanvändningen; 5 TIL kan isoleras från en kirurgiskt resecerbar tumörregion: vävnadsvolymen måste vara >150 mm3 och lesionen har inte fått lokal behandling (såsom strålbehandling, radiofrekvensablation, onkolytiskt virus, etc.) eller fortskridit efter lokal behandling; Det finns fortfarande minst 1 mätbar lesion (enligt RECIST1.1-kriterier [se bilaga 4]) även efter TIL-provtagning och resektion av kirurgiskt resekterbar vävnad; 6 ECOG-prestandastatus 0-1; 7 Förväntad överlevnadstid >3 månader; 8 Med tillräcklig hematologi och ändorganfunktion som definieras av följande laboratorietestresultat, måste testresultaten fyllas i och utfärdas inom 7 dagar innan tumörvävnadsuppsamling:
• Absolut lymfocytantal (ANC)≥1,5×10^9/L;
• Absolut lymfocytantal(ALC)≥0,7×10^9/L;
• Blodplätt≥100×10^9/L
• Hemoglobin (HGB)≥90g/L;
• International Normalized Ratio(INR)≤1,5×ULN;
• Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT)≤1,5×ULN;
• Serumkreatinin (Scr)≤1,5 mg/dL (eller 132,6μmol/L) eller kreatinin
• Clearance≥60mL/min
• Urinanalys: urinprotein mindre än 2+, eller 24-timmars urinprotein <1g;
• Alaninaminotransferas(AST/SGOT) ≤3×ULN;
• Alaninaminotransferas (ALT/SGPT) ≤3×ULN;
• Totalt bilirubin(TBIL)≤1,5×ULN; 9 * Premenopausala kvinnor som inte har genomgått steriliseringsoperation måste gå med på att använda effektiva preventivmedel från början av studiebehandlingen (prekonditionering) till ett år efter cellinfusion, och serumgraviditetstestet under screeningsperioden måste vara negativt; *Män som inte har genomgått steriliseringsoperation måste gå med på att använda effektiva preventivmedel från studiens start (prekonditionering) till ett år efter cellinfusion; 10 Inga absoluta eller relativa kontraindikationer för operation; 11 Alla behandlingsmetoder för melanom, inklusive strålbehandling, kemoterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, immunterapi, tumörembolisering eller traditionell kinesisk medicin/örtmedicinsk behandling med antitumörindikationer, måste avbrytas 28 dagar före infusion. Om ett lågmolekylärt riktat läkemedel användes i den tidigare behandlingen, kan utsättningstiden förkortas till 5 halveringstider av det använda läkemedlet; 12 God efterlevnad och kunna följa studiebesöksplanen och övriga avtalskrav.

Uteslutningskriterier:

• 1 Deltagande i en klinisk prövning av ett annat läkemedel eller biologisk terapi eller mottagande av en jämförbar cellterapi inom 28 dagar före screening; 2 Kombination av 2 eller flera maligna tumörer, förutom: Utrotade maligna tumörer som har varit inaktiva i ≥5 år före studiestart och som löper minimal risk för återfall; adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller maligna nevus av fräknarliknande nevus utan tecken på att sjukdomen återkommer; adekvat behandlat karcinom in situ utan tecken på återkommande sjukdom; 3 Har fått levande försvagad vaccination efter att ha undertecknat informerat samtycke eller är planerad att få det under studien; 4 Har inte återhämtat sig från ett tidigare ingrepp eller behandlingsrelaterad biverkning till ≤ grad 1 nci ctcae 5.0 (förutom toxiciteter såsom alopeci, etc., som enligt utredarens bedömning inte utgör någon säkerhetsrisk); 5 Känd historia av allergi mot streptomycin, ciprofloxacin eller micafungin eller allergi mot någon komponent i den infunderade produktformuleringen; 6 Okontrollerade komorbiditeter inklusive, men inte begränsat till, okontrollerad arteriell hypertoni (systoliskt blodtryck ≥160 mmhg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmhg) även med standardiserad behandling eller någon instabil kardiovaskulär sjukdom inklusive övergående ischemisk attack, cerebrovaskulära olyckor, myokardial sjukdom infarkt, instabil angina pectoris inom 6 månader före inskrivning; new york hjärtförening (nyha klass iii eller iv kongestiv hjärtsvikt med en ejektionsfraktion <50 %; eller allvarliga hjärtrytm- eller överledningsstörningar, såsom ventrikulära arytmier, grad ii-iii atrioventrikulär blockering, etc., som kräver klinisk intervention; EKG-resultat visar kliniskt signifikanta abnormiteter eller en qtcf ≥450ms (om den första testet är onormalt, det kan testas om med minst 5 minuters mellanrum två gånger och det kombinerade resultatet/medelvärdet för att bestämma lämplighet) 7 Patienter med esofagus- eller gastriska varicer som kräver omedelbar ingripande (t.ex. tejpning eller skleroterapi) eller anses vara kl. hög risk för blödning baserat på utredarens åsikt eller samråd med en gastroenterolog eller hepatolog, har bevis för portal hypertoni (inklusive splenomegali påvisad vid bildbehandling) eller har en tidigare historia av variceal blödning måste ha genomgått endoskopisk utvärdering inom 3 månader före inskrivningen. systemiska sjukdomar eller sekundära reaktioner på cancer, och som kan leda till högre medicinsk risk och/eller osäkerhet i överlevnad utvärdering; 9 Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller barn-pugh klass b eller svårare cirros, leversvikt; 10 Samsjuklighet med annan allvarlig organisk eller psykiatrisk sjukdom; 11 Ha en aktiv systemisk infektion som kräver behandling med positiva blododlingar eller avbildningsbevis på infektion, inklusive men inte begränsat till aktiv tuberkulos; 12 Vara hiv-positiv, ha ett positivt serologiskt test för syfilis eller ha kliniskt aktiv hepatit a, b eller c, inklusive virala bärare: Hepatit b, exklusive de som är HBsAg-positiva; hepatit c, exklusive de som är HCVAb-positiva; 13 Som har använt, eller enligt utredarens bedömning har ett komorbidt tillstånd som kräver användning av glukokortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel under prövningen inom 4 veckor före förbehandling, exklusive topikala glukokortikosteroider genom nässpray, inhalation eller andra vägar eller fysiologiska doser av systemiska glukokortikosteroider (dvs inte mer än 10 mg/dag av prednison eller motsvarande dos av andra glukokortikosteroider), eller som har en aktiv autoimmun sjukdom (eksem, vitiligo, psoriasis, alopecia areata eller graves sjukdom som inte kräver systemisk behandling under de senaste 2 åren, andra autoimmuna sjukdomar som förväntas inte återkomma, och hypotyreos som endast kräver sköldkörtelhormonersättningsterapi, och patienter med typ i-diabetes mellitus som endast kräver insulinersättningsterapi kan inskrivas); 14 Alla nci ctcae5.0 immunrelaterad negativ effekt (irae) grad ≥ 3 under någon tidigare period av immunterapimottagande; 15 Historik av organallotransplantat, allogen stamcellstransplantation och njurersättningsterapi; 16 Lungfibros, interstitiell lungsjukdom (både tidigare och nuvarande) och akut lungsjukdom; 17 Kliniskt okontrollerbara utgjutningar från tredje utrymmet, såsom pleurala och bukutgjutningar som inte kan kontrolleras med dränering eller på annat sätt före inskrivning; 18 Patienter med kända molluscum contagiosum-metastaser; 19 Patienter med kliniskt symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (t.ex. cerebralt ödem, behov av hormonell intervention eller progression av hjärnmetastaser). Patienter med tidigare behandling för hjärnmetastaser, såsom klinisk stabilitet (mri) som har bibehållits i minst 2 månader och som har avbrutit systemisk hormonbehandling (dos >10 mg/dag prednison eller annat ekvipotent hormon) i >4 veckor kan vara ingår; 20 Kvinnor som är gravida eller ammar; 21 Historik av TIL-terapi, allogen t-cells- och nk-cellsterapi; 22 Om utredaren anser att andra omständigheter inte är lämpliga för inskrivning.