Исследование по оценке GC101 TIL (аутологичного TIL) при лечении пациентов с распространенной меланомой (MIZAR-003)

Критерии включения:

• 1 подписали форму информированного согласия (ICF) и способны соблюдать посещения и соответствующие процедуры, указанные в протоколе; 2 Возраст ≥18 лет и ≤75 лет, независимо от пола; 3 Пациенты с неоперабельной распространенной, рецидивирующей или метастатической меланомой (исключая увеальную меланому) ； 4 Пациенты, у которых не удалось или резистентно к антителам PD-1 и т. д. (если имеется мутация BRAF, лечение ингибиторами BRAF и MEK неэффективно; если присутствует мутация NRAS тунламетиниб не дал результатов):
• определение времени воздействия препарата при неэффективности терапии антителами PD-1:
• Первичная резистентность: ≥6 недель (2 цикла);
• Вторичная резистентность: если у пациента PR/CR, ≥6 недель (2 цикла); если у пациента СД, ≥6 месяцев;
• определение резистентности к терапии антителами к PD-1: отказ от применения антител к PD-1 из-за нежелательных явлений, связанных с иммунитетом ≥ 3 степени, связанных с использованием антитела к PD-1; 5 TIL можно выделить из хирургически резектабельной области опухоли: объема ткани должен быть >150 мм3, и поражение не подвергалось местному лечению (например, лучевая терапия, радиочастотная абляция, онколитический вирус и т. д.) или прогрессировало после местного лечения; измеримое поражение (согласно критериям RECIST1.1 [см. Приложение 4]) даже после отбора проб TIL и резекции хирургически резектабельной ткани; 6 Состояние производительности ECOG 0-1; 7 Ожидаемое время выживания >3 месяцев; 8. При достаточных гематологических показателях и функции органов-мишеней, определенных следующими результатами лабораторных исследований, результаты испытаний должны быть завершены и выданы в течение 7 дней до забора опухолевой ткани:
• Абсолютное количество лимфоцитов (АНК) ≥1,5×10^9/л;
• Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥0,7×10^9/л;
• Тромбоциты≥100×10^9/л
• Гемоглобин (HGB)≥90 г/л;
• Международное нормализованное соотношение (МНО)≤1,5×ВГН;
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)≤1,5×ВГН;
• Сывороточный креатинин (Scr)≤1,5 мг/дл (или 132,6 мкмоль/л) или креатинин
• Клиренс≥60мл/мин
• Анализ мочи: белок мочи менее 2+ или белок суточной мочи <1 г;
• Аланинаминотрансфераза (AST/SGOT) ≤3×ULN;
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ/СГПТ) ≤3×ВГН;
• Общий билирубин (TBIL)≤1,5×ULN; 9 * Женщины в пременопаузе, не перенесшие операцию по стерилизации, должны согласиться использовать эффективные меры контрацепции с начала исследуемого лечения (прекондиционирования) до одного года после инфузии клеток, а сывороточный тест на беременность в период скрининга должен быть отрицательным; *Мужчины, не перенесшие операцию по стерилизации, должны согласиться использовать эффективные меры контрацепции с начала исследуемого лечения (предварительного кондиционирования) до одного года после инфузии клеток; 10 Отсутствие абсолютных или относительных противопоказаний к операции; 11 Любые методы лечения меланомы, включая лучевую терапию, химиотерапию, эндокринную терапию, таргетную терапию, иммунотерапию, эмболизацию опухоли или лечение традиционной китайской медициной/фитотерапией с противоопухолевыми показаниями, необходимо прекратить за 28 дней до инфузии. Если в предыдущем лечении применялся низкомолекулярный таргетный препарат, время отмены может быть сокращено до 5 периодов полураспада использованного препарата; 12 Хорошее соответствие и способность соблюдать план ознакомительной поездки и другие требования соглашения.

Критерии исключения:

• 1 Участие в клиническом исследовании другого препарата или биологической терапии или получение сопоставимой клеточной терапии в течение 28 дней до скрининга; 2 Сочетание 2 или более злокачественных опухолей, за исключением: искорененных злокачественных опухолей, которые были неактивны в течение ≥5 лет до включения в исследование и имеют минимальный риск рецидива; адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественный невус веснушки без признаков рецидива заболевания; адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков рецидива заболевания; 3 Получил живую аттенуированную вакцинацию после подписания информированного согласия или запланирован на время ее получения во время исследования; 4 Не выздоровел от предшествующей процедуры или побочных реакций, связанных с лечением, до степени ≤ 1 nci ctcae 5,0 (за исключением таких проявлений токсичности, как алопеция и т. д., которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности); 5 Известная аллергия на стрептомицин, ципрофлоксацин или микафунгин в анамнезе или аллергия на любой компонент препарата для инфузии; 6 Неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая, помимо прочего, неконтролируемую артериальную гипертензию (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.) даже при стандартизированном лечении или любое нестабильное сердечно-сосудистое заболевание, включая транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда. инфаркт, нестабильная стенокардия в течение 6 мес до включения в исследование; Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (застойная сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA с фракцией выброса <50%; или тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии, атриовентрикулярная блокада II-III степени и т. д., требующие клинического вмешательства; результаты ЭКГ) демонстрация клинически значимых отклонений или qtcf ≥450 мс (если первый тест не соответствует норме, его можно повторить дважды с интервалом не менее 5 минут) и объединенный результат/среднее значение для определения права на участие) 7 Пациенты с варикозно расширенными венами пищевода или желудка, которым требуется немедленное вмешательство (например, тейпирование или склеротерапия) или которые считаются подверженными высокому риску кровотечения на основании мнения исследователя или консультации с ним; гастроэнтеролог или гепатолог, иметь признаки портальной гипертензии (включая спленомегалию, обнаруженную при визуализации) или иметь в анамнезе кровотечение из варикозно расширенных вен, должны пройти эндоскопическую оценку в течение 3 месяцев до включения в программу 8 Неконтролируемые метаболические расстройства, такие как сахарный диабет, о котором известно, что он не поддается контролю, или другие незлокачественные органные или системные заболевания или вторичные реакции на рак, которые могут привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости; 9 Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или цирроз печени класса b по Чайлд-Пью или более тяжелый, печеночная недостаточность; 10 Коморбидность с другим серьезным органическим или психиатрическим заболеванием; 11 Имеют активную системную инфекцию, требующую лечения с положительными результатами посева крови или визуализирующими доказательствами инфекции, включая, помимо прочего, активный туберкулез; 12 Быть ВИЧ-положительным, иметь положительный серологический тест на сифилис или иметь клинически активный гепатит А, В или С, включая носителей вируса: Гепатит В, за исключением тех, кто является HBsAg-положительным; гепатит С, за исключением тех, кто имеет HCVAb-положительный результат; 13 Принимавшие или, по мнению исследователя, имеющие сопутствующее заболевание, требующее использования глюкокортикостероидов или других иммунодепрессантов во время исследования в течение 4 недель до предварительного лечения, за исключением местных глюкокортикостероидов в виде назального спрея, ингаляций или других способов или физиологические дозы системных глюкокортикостероидов (т.е. не более 10 мг/день преднизона или эквивалентной дозы другого глюкокортикостероиды), или у которых имеется активное аутоиммунное заболевание (экзема, витилиго, псориаз, очаговая алопеция или болезнь Грейвса, не требующее системного лечения в течение последних 2 лет), другие аутоиммунные заболевания, рецидив которых не ожидается, а также гипотиреоз, требующий только лечения щитовидной железы. заместительную гормональную терапию, а также могут быть включены субъекты с сахарным диабетом I типа, которым требуется только заместительная инсулинотерапия); 14 Любой nci ctcae5.0 иммуноопосредованные побочные эффекты (НЯЭ) ≥ 3 степени в течение любого предшествующего периода приема иммунотерапии; 15 История аллотрансплантации органов, аллогенной трансплантации стволовых клеток и заместительной почечной терапии; 16 Легочный фиброз, интерстициальное заболевание легких (как в анамнезе, так и в настоящем) и острое заболевание легких; 17 Клинически неконтролируемые выпоты в третье пространство, такие как плевральные и брюшные выпоты, которые невозможно контролировать с помощью дренажа или других средств до включения в исследование; 18 пациентов с известными метастазами контагиозного моллюска; 19 Пациенты с клинически симптоматическими метастазами в центральную нервную систему (например, отек мозга, необходимость гормонального вмешательства или прогрессирование метастазов в головной мозг). Пациенты, ранее проходившие лечение по поводу метастазов в головной мозг, например, с клинической стабильностью (МРТ), которая сохранялась в течение как минимум 2 месяцев и которые прекратили системную гормональную терапию (доза > 10 мг/день преднизолона или другого равносильного гормона) в течение > 4 недель, могут быть госпитализированы. включено; 20 женщин, беременных или кормящих грудью; 21 История терапии TIL, аллогенной Т-клеточной и nk-клеточной терапии; 22 Если следователь считает, что иные обстоятельства не подходят для зачисления.