Estudio que evalúa GC101 TIL (TIL autólogo) en el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado (MIZAR-003)

Criterios de inclusión:

• 1 Firmó el formulario de consentimiento informado (FCI) y pudo cumplir con las visitas y procedimientos relacionados especificados en el protocolo; 2 Edad ≥18 años y ≤75 años, independientemente del sexo; 3 Pacientes con melanoma avanzado, recurrente o metastásico irresecable (excluido el melanoma uveal) ； 4 Pacientes que han fallado o se han resistido a los anticuerpos PD-1, etc. (si se porta la mutación BRAF, fracaso del tratamiento con inhibidores de BRAF y MEK; si hay una mutación NRAS presente , tunlametinib ha fallado):
• la definición del tiempo de exposición al fármaco para el fracaso de la terapia con anticuerpos PD-1:
• Resistencia primaria: ≥6 semanas (2 ciclos);
• Resistencia secundaria: si el paciente es PR/CR, ≥6 semanas (2 ciclos); si el paciente es SD, ≥6 meses;
• la definición de resistencia para la terapia con anticuerpos PD-1: desuso del anticuerpo PD-1 debido a eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico de grado ≥ 3 por el uso del anticuerpo PD-1; se pueden aislar 5 TIL de una región tumoral resecable quirúrgicamente: el volumen de tejido debe ser> 150 mm3 y la lesión no ha recibido tratamiento local (como radioterapia, ablación por radiofrecuencia, virus oncolítico, etc.) ni ha progresado después del tratamiento local; todavía hay al menos 1 medible lesión (según los criterios RECIST1.1 [ver Apéndice 4]) incluso después del muestreo TIL y la resección de tejido quirúrgicamente resecable; 6 Estado funcional ECOG 0-1; 7 Tiempo de supervivencia esperado >3 meses; 8 Con hematología y función de órganos terminales suficientes según lo definido por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, los resultados de las pruebas deben completarse y emitirse dentro de los 7 días anteriores a la recolección del tejido tumoral:
• Recuento absoluto de linfocitos (RAN) ≥1,5×10^9/L;
• Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥0,7×10^9/L;
• Plaquetas≥100×10^9/L
• Hemoglobina (HGB)≥90 g/L;
• Relación normalizada internacional (INR)≤1,5×ULN;
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 ​​× LSN;
• Creatinina sérica (Scr)≤1,5 mg/dL (o 132,6 μmol/L) o creatinina
• Aclaramiento≥60 ml/min
• Análisis de orina: proteína en orina inferior a 2+, o proteína en orina de 24 horas <1 g;
• Alanina aminotransferasa (AST/SGOT) ≤3×LSN;
• Alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) ≤3×LSN;
• Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​× LSN; 9 * Las mujeres premenopáusicas que no se hayan sometido a una cirugía de esterilización deben aceptar utilizar medidas anticonceptivas eficaces desde el inicio del tratamiento del estudio (preacondicionamiento) hasta un año después de la infusión de células, y la prueba de embarazo en suero durante el período de selección debe ser negativa; *Los hombres que no se hayan sometido a una cirugía de esterilización deben aceptar utilizar medidas anticonceptivas eficaces desde el inicio del tratamiento del estudio (precondicionamiento) hasta un año después de la infusión de células; 10 No hay contraindicaciones absolutas ni relativas para la cirugía; 11 Cualquier método de tratamiento del melanoma, incluida la radioterapia, la quimioterapia, la terapia endocrina, la terapia dirigida, la inmunoterapia, la embolización tumoral o el tratamiento con medicina tradicional china o hierbas medicinales con indicaciones antitumorales, debe suspenderse 28 días antes de la infusión. Si en el tratamiento anterior se utilizó un fármaco dirigido de pequeño peso molecular, el tiempo de retirada se puede acortar a 5 semividas del fármaco utilizado; 12 Buen cumplimiento y capacidad de cumplir con el plan de visitas de estudio y otros requisitos del acuerdo.

Criterios de exclusión:

• 1 Participación en un ensayo clínico de otro medicamento o terapia biológica o recepción de una terapia celular comparable dentro de los 28 días anteriores a la evaluación; 2 Combinación de 2 o más tumores malignos, excepto: tumores malignos erradicados que han estado inactivos durante ≥5 años antes del ingreso al estudio y tienen un riesgo mínimo de recurrencia; cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente o nevo maligno tipo peca sin evidencia de recurrencia de la enfermedad; carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de recurrencia de la enfermedad; 3 Ha recibido vacunación viva atenuada después de firmar el consentimiento informado o está programado para recibirla durante el estudio; 4 No se ha recuperado de un procedimiento anterior o de una reacción adversa relacionada con el tratamiento a ≤ grado 1 nci ctcae 5.0 (excepto toxicidades como alopecia, etc., que a juicio del investigador no representan ningún riesgo para la seguridad); 5 Historia conocida de alergia a la estreptomicina, ciprofloxacina o micafungina o alergia a cualquier componente de la formulación del producto infundido; 6 Comorbilidades no controladas que incluyen, entre otras, hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmhg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmhg) incluso con tratamiento estandarizado o cualquier enfermedad cardiovascular inestable, incluido ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, enfermedad miocárdica. infarto, angina de pecho inestable dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción; asociación cardíaca de nueva york (insuficiencia cardíaca congestiva de clase iii o iv de nyha con una fracción de eyección <50%; o anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmias ventriculares, bloqueo auriculoventricular de grado ii-iii, etc., que requieren intervención clínica; resultados de ECG mostrando anomalías clínicamente significativas o un qtcf ≥450 ms (si la primera prueba es anormal, se puede volver a realizar dos veces con al menos 5 minutos de diferencia y las pruebas combinadas resultado/valor medio para determinar la elegibilidad); 7 Pacientes con várices esofágicas o gástricas que requieren intervención inmediata (p. ej., vendaje o escleroterapia) o que se consideran de alto riesgo de hemorragia según la opinión del investigador o la consulta con un gastroenterólogo o hepatólogo, tiene evidencia de hipertensión portal (incluida esplenomegalia detectada en las imágenes) o tiene antecedentes de sangrado por varices debe haberse sometido a una evaluación endoscópica dentro de los 3 meses anteriores a inscripción 8 Trastornos metabólicos no controlados, como diabetes mellitus que se sabe que no está controlada u otras enfermedades sistémicas o de órganos no malignos o reacciones secundarias al cáncer, y que pueden generar un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia; 9 Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis de clase B de Child-Pugh o más grave, insuficiencia hepática; 10 Comorbilidad con otra enfermedad orgánica o psiquiátrica grave; 11 Tiene una infección sistémica activa que requiere tratamiento con hemocultivos positivos o evidencia de infección por imágenes, incluida, entre otras, tuberculosis activa; 12 Ser VIH positivo, tener una prueba serológica positiva para sífilis o tener hepatitis a, b o c clínicamente activa, incluidos los portadores virales: hepatitis b, excluyendo aquellos que son HBsAg positivos; hepatitis c, excluidos aquellos que son positivos para HCVAb; 13 Que hayan usado, o a juicio del investigador, tengan una condición comórbida que requiera el uso de glucocorticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores durante el ensayo dentro de las 4 semanas previas al pretratamiento, excluyendo los glucocorticosteroides tópicos mediante aerosol nasal, inhalación u otras vías o dosis fisiológicas de glucocorticosteroides sistémicos (es decir, no más de 10 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otros glucocorticosteroides) o que tienen una enfermedad autoinmune activa (eccema, vitíligo, psoriasis, alopecia areata o enfermedad de graves que no requiere tratamiento sistémico en los últimos 2 años, otras enfermedades autoinmunes que no se espera que recurran e hipotiroidismo que solo requiere tratamiento de tiroides). terapia de reemplazo hormonal y se pueden inscribir sujetos con diabetes mellitus tipo i que solo requieran terapia de reemplazo de insulina); 14 Cualquier nci ctcae5.0 efecto adverso relacionado con el sistema inmunitario (irae) grado ≥ 3 durante cualquier período previo de recepción de inmunoterapia; 15 Historia de aloinjerto de órganos, alotrasplante de células madre y terapia de reemplazo renal; 16 Fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial (tanto histórica como actual) y enfermedad pulmonar aguda; 17 Derrames del tercer espacio clínicamente incontrolables, como derrames pleurales y abdominales que no pueden controlarse mediante drenaje u otros medios antes de la inscripción; 18 Pacientes con metástasis conocidas de molusco contagioso; 19 Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central clínicamente sintomáticas (p. ej., edema cerebral, necesidad de intervención hormonal o progresión de metástasis cerebrales). Los pacientes con tratamiento previo para metástasis cerebrales, como estabilidad clínica (MRI) que se haya mantenido durante al menos 2 meses y que hayan discontinuado la terapia hormonal sistémica (dosis >10 mg/día de prednisona u otra hormona equipotente) durante >4 semanas, pueden ser incluido; 20 Mujeres que estén embarazadas o amamantando; 21 Historia de la terapia TIL, terapia alogénica de células T y células nk; 22 Si el investigador cree que otras circunstancias no son adecuadas para la inscripción.