Studie ter evaluatie van GC101 TIL (autologe TIL) bij de behandeling van patiënten met gevorderd melanoom (MIZAR-003)

Inclusiecriteria:

• 1 Het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) heeft ondertekend en in staat is te voldoen aan de bezoeken en gerelateerde procedures die in het protocol zijn gespecificeerd; 2 Leeftijd ≥18 jaar en ≤75 jaar, ongeacht geslacht; 3 Patiënten met een inoperabel gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd melanoom (exclusief oogmelanoom) ； 4 Patiënten bij wie geen of geen weerstand meer heeft tegen PD-1-antilichamen, enz. (als de BRAF-mutatie drager is, mislukt de behandeling met BRAF en MEK-remmer; als er een NRAS-mutatie aanwezig is , tunlametinib is mislukt):
• de definitie van de blootstellingstijd aan geneesmiddelen voor het mislukken van therapie met PD-1-antilichamen:
• Primaire weerstand: ≥6 weken (2 cycli);
• Secundaire resistentie: als de patiënt PR/CR heeft, ≥6 weken (2 cycli); als de patiënt SD heeft, ≥6 maanden;
• de definitie van resistentie voor PD-1-antilichaamtherapie: niet-gebruik van PD-1-antilichaam als gevolg van ≥ graad 3 immuungerelateerde bijwerkingen van het gebruik van PD-1-antilichaam; 5 TIL's kunnen worden geïsoleerd uit een chirurgisch reseceerbaar tumorgebied: het weefselvolume moet >150 mm3 zijn, en de laesie heeft geen lokale behandeling ondergaan (zoals radiotherapie, radiofrequente ablatie, oncolytisch virus, enz.) of is verergerd na lokale behandeling; er zijn nog steeds minimaal 1 meetbare laesie (volgens RECIST1.1-criteria [zie bijlage 4]), zelfs na TIL-monstername en resectie van chirurgisch reseceerbaar weefsel; 6 ECOG-prestatiestatus 0-1; 7 Verwachte overlevingstijd >3 maanden; 8 Met voldoende hematologie en eindorgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, moeten de testresultaten binnen 7 dagen vóór de verzameling van tumorweefsel worden voltooid en gepubliceerd:
• Absoluut aantal lymfocyten (ANC) ≥1,5×10^9/l;
• Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥0,7×10^9/L;
• Bloedplaatjes≥100×10^9/L
• Hemoglobine (HGB) ≥90 g/l;
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5×ULN;
• Geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN;
• Serumcreatinine (Scr) ≤ 1,5 mg/dl (of 132,6μmol/L) of Creatinine
• Klaring≥60 ml/min
• Urineonderzoek: urine-eiwit minder dan 2+, of 24-uurs urine-eiwit <1 g;
• Alanineaminotransferase (AST/SGOT) ≤3×ULN;
• Alanineaminotransferase (ALT/SGPT) ≤3×ULN;
• Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5×ULN; 9 * Vrouwen in de pre-menopauze die geen sterilisatiechirurgie hebben ondergaan, moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptiemaatregelen vanaf het begin van de onderzoeksbehandeling (preconditionering) tot één jaar na de celinfusie, en de serumzwangerschapstest tijdens de screeningperiode moet negatief zijn; *Mannen die geen sterilisatieoperatie hebben ondergaan, moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptiemaatregelen vanaf het begin van de onderzoeksbehandeling (preconditionering) tot één jaar na de celinfusie; 10 Geen absolute of relatieve contra-indicaties voor een operatie; 11 Alle methoden voor de behandeling van melanoom, waaronder radiotherapie, chemotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, immuuntherapie, tumorembolisatie of behandeling met traditionele Chinese geneeskunde/kruidengeneeskunde met antitumorindicaties, moeten 28 dagen vóór de infusie worden stopgezet. Als bij de vorige behandeling een medicijn met een klein moleculair doel werd gebruikt, kan de wachttijd worden verkort tot 5 halfwaardetijden van het gebruikte medicijn; 12 Goede naleving en kan zich houden aan het studiebezoekplan en andere overeenkomstvereisten.

Uitsluitingscriteria:

• 1 Deelname aan een klinische proef met een ander geneesmiddel of biologische therapie of ontvangst van een vergelijkbare cellulaire therapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de screening; 2 Combinatie van 2 of meer kwaadaardige tumoren, behalve: uitgeroeide kwaadaardige tumoren die ≥ 5 jaar inactief zijn geweest voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en een minimaal risico op herhaling hebben; adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of kwaadaardige naevus of sproetachtige naevus zonder bewijs van herhaling van de ziekte; adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van herhaling van de ziekte; 3 Heeft een levend verzwakte vaccinatie ontvangen na ondertekening van de geïnformeerde toestemming of zal deze tijdens het onderzoek ontvangen; 4 Is niet hersteld van een eerdere procedure of behandelingsgerelateerde bijwerking tot ≤ graad 1 nci ctcae 5,0 (behalve voor toxiciteiten zoals alopecia, enz., die naar het oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico opleveren); 5 Bekende voorgeschiedenis van allergie voor streptomycine, ciprofloxacine of micafungine of allergie voor enig bestanddeel van de geïnfundeerde productformulering; 6 Ongecontroleerde comorbiditeiten, waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde arteriële hypertensie (systolische bloeddruk ≥160 mmhg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmhg), zelfs met gestandaardiseerde behandeling, of elke instabiele hart- en vaatziekten, waaronder TIA, cerebrovasculair accident, myocardinfarct infarct, instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving; New York Heart Association (nyha klasse iii of iv congestief hartfalen met een ejectiefractie <50%; of ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmieën, graad ii-iii atrioventriculair blok, enz., die klinische interventie vereisen; ecg-resultaten die klinisch significante afwijkingen vertoont of een qtcf van ≥450 ms (als de eerste test abnormaal is, kan deze met een tussenpoos van ten minste 5 minuten opnieuw worden getest tweemaal en de gecombineerde resultaat/gemiddelde waarde om te bepalen of u in aanmerking komt); 7 Patiënten met slokdarm- of maagvarices die onmiddellijke interventie vereisen (bijvoorbeeld tapen of sclerotherapie) of waarvan wordt aangenomen dat ze een hoog risico lopen op bloedingen, op basis van de mening van de onderzoeker of consultatie. bij een gastro-enteroloog of hepatoloog, als u aanwijzingen heeft voor portale hypertensie (inclusief splenomegalie gedetecteerd op beeldvorming), of als u een voorgeschiedenis heeft van varicesbloedingen, moet u binnen 3 maanden vóór de behandeling een endoscopisch onderzoek hebben ondergaan inschrijving; 8 ongecontroleerde stofwisselingsstoornissen, zoals diabetes mellitus waarvan bekend is dat deze niet onder controle is, of andere niet-kwaadaardige orgaan- of systemische ziekten of secundaire reacties op kanker, en die kunnen leiden tot een hoger medisch risico en/of onzekerheid bij de overlevingsevaluatie; 9 Hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of child-pugh klasse b of ernstigere cirrose, leverfalen; 10 Comorbiditeit met andere ernstige organische of psychiatrische ziekten; 11 Een actieve systemische infectie heeft die behandeling vereist met positieve bloedkweken of beeldvormend bewijs van infectie, inclusief maar niet beperkt tot actieve tuberculose; 12 HIV-positief zijn, een positieve serologische test voor syfilis hebben, of klinisch actieve hepatitis a, b of c hebben, inclusief virale dragers: Hepatitis b, met uitzondering van degenen die HBsAg-positief zijn; hepatitis c, met uitzondering van degenen die HCVAb-positief zijn; 13 Die tijdens het onderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan de voorbehandeling een comorbide aandoening hebben gebruikt of naar het oordeel van de onderzoeker een comorbide aandoening hebben die het gebruik van glucocorticosteroïden of andere immunosuppressieve medicijnen vereist, met uitzondering van lokale glucocorticosteroïden via neusspray, inhalatie of andere routes, of fysiologische doses systemische glucocorticosteroïden (d.w.z. niet meer dan 10 mg/dag prednison of een gelijkwaardige dosis andere glucocorticosteroïden), of die een actieve auto-immuunziekte hebben (eczeem, vitiligo, psoriasis, alopecia areata of de ziekte van grave waarvoor in de afgelopen 2 jaar geen systemische behandeling nodig is, andere auto-immuunziekten waarvan niet wordt verwacht dat ze zich zullen herhalen en hypothyreoïdie waarvoor alleen vervangingstherapie met schildklierhormoon nodig is, en personen met diabetes mellitus type I die alleen insulinevervangende therapie nodig hebben, kunnen worden ingeschreven); 14 Elke nci ctcae5.0 immuungerelateerde bijwerking (irae) graad ≥ 3 tijdens een eerdere periode van immunotherapie; 15 Geschiedenis van orgaanallograft, allogene stamceltransplantatie en nierfunctievervangende therapie; 16 Longfibrose, interstitiële longziekte (zowel in het verleden als in het heden) en acute longziekte; 17 Klinisch oncontroleerbare effusies in de derde ruimte, zoals pleurale en abdominale effusies die vóór opname niet onder controle kunnen worden gebracht door drainage of andere middelen; 18 Patiënten met bekende molluscum contagiosum-metastasen; 19 Patiënten met klinisch symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (bijvoorbeeld hersenoedeem, behoefte aan hormonale interventie of progressie van hersenmetastasen). Patiënten met een eerdere behandeling voor hersenmetastasen, zoals een klinische stabiliteit (MRI) die gedurende ten minste 2 maanden is gehandhaafd en die gedurende meer dan 4 weken zijn gestopt met systemische hormoontherapie (dosis >10 mg/dag prednison of een ander gelijkwaardig hormoon) kunnen inbegrepen; 20 Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven; 21 Geschiedenis van TIL-therapie, allogene t-cel- en nk-celtherapie; 22 Als de onderzoeker meent dat andere omstandigheden niet geschikt zijn voor inschrijving.