Badanie oceniające GC101 TIL (autologiczny TIL) w leczeniu pacjentów z zaawansowanym czerniakiem (MIZAR-003)

Kryteria włączenia:

• 1 Podpisał formularz świadomej zgody (ICF) i był w stanie przestrzegać wizyt i powiązanych procedur określonych w protokole; 2 Wiek ≥18 lat i ≤75 lat, niezależnie od płci; 3 Pacjenci z nieresekcyjnym zaawansowanym, nawrotowym lub przerzutowym czerniakiem (z wyłączeniem czerniaka błony naczyniowej) ； 4 Pacjenci, u których nie udało się uzyskać przeciwciał PD-1 lub opornych na nie, itp. (w przypadku nosicielstwa mutacji BRAF, niepowodzenia leczenia inhibitorami BRAF i MEK; w przypadku obecności mutacji NRAS tunlametynib nie powiodło się):
• definicja czasu ekspozycji leku na niepowodzenie terapii przeciwciałem PD-1:
• Oporność pierwotna: ≥6 tygodni (2 cykle);
• Oporność wtórna: jeśli pacjent ma PR/CR, ≥6 tygodni (2 cykle); jeśli pacjent jest SD, ≥6 miesięcy;
• definicja oporności na terapię przeciwciałami PD-1: zaprzestanie stosowania przeciwciała PD-1 z powodu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym ≥ 3 stopnia związanych ze stosowaniem przeciwciał PD-1; Z chirurgicznie resekcyjnego obszaru guza można wyizolować 5 TIL: objętość tkanki musi wynosić >150 mm3, a zmiana nie była leczona miejscowo (np. radioterapią, ablacją prądem o częstotliwości radiowej, wirusem onkolitycznym itp.) ani nie uległa progresji po leczeniu miejscowym; nadal co najmniej 1 mierzalna zmiana (zgodnie z kryteriami RECIST1.1 [patrz Załącznik 4]) nawet po pobraniu TIL i resekcji tkanki nadającej się do resekcji chirurgicznej; 6 Stan wydajności ECOG 0-1; 7 Oczekiwany czas przeżycia > 3 miesiące; 8 W przypadku wystarczającej hematologii i czynności narządów końcowych określonej na podstawie wyników poniższych badań laboratoryjnych, wyniki badań należy sporządzić i wydać w ciągu 7 dni przed pobraniem tkanki nowotworowej:
• Bezwzględna liczba limfocytów (ANC) ≥1,5×10^9/l;
• Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥0,7×10^9/l;
• Płytki ≥100×10^9/L
• Hemoglobina (HGB) ≥90g/L;
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​× ULN;
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (APTT) ≤1,5 ​​× GGN;
• Kreatynina w surowicy (Scr) ≤1,5 ​​mg/dl (lub 132,6 μmol/L) lub Kreatynina
• Klirens ≥60 ml/min
• Analiza moczu: białko w moczu mniejsze niż 2+ lub białko w moczu w ciągu 24 godzin <1 g;
• Aminotransferaza alaninowa (AST/SGOT) ≤3×GGN;
• Aminotransferaza alaninowa (ALT/SGPT) ≤3×GGN;
• Bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5 ​​× GGN; 9 * Kobiety przed menopauzą, które nie przeszły operacji sterylizacji, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcji od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem (kondycjonowanie wstępne) do roku po wlewie komórek, a test ciążowy w surowicy w okresie przesiewowym musi być ujemny; *Mężczyźni, którzy nie przeszli operacji sterylizacji, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcji od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem (kondycjonowanie wstępne) do roku po wlewie komórek; 10 Brak bezwzględnych i względnych przeciwwskazań do zabiegu; 11 Wszelkie metody leczenia czerniaka, w tym radioterapia, chemioterapia, terapia hormonalna, terapia celowana, immunoterapia, embolizacja guza lub leczenie tradycyjną medycyną chińską/ziołolecznictwem ze wskazaniami przeciwnowotworowymi, należy przerwać 28 dni przed infuzją. Jeżeli w poprzednim leczeniu stosowano lek drobnocząsteczkowy, czas odstawienia można skrócić do 5 okresów półtrwania zastosowanego leku; 12 Dobre przestrzeganie zasad i zdolność do przestrzegania planu wizyty studyjnej i innych wymogów umowy.

Kryteria wykluczenia:

• 1 Udział w badaniu klinicznym innego leku lub terapii biologicznej lub otrzymanie porównywalnej terapii komórkowej w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym; 2 Połączenie 2 lub więcej nowotworów złośliwych, z wyjątkiem: usuniętych nowotworów złośliwych, które były nieaktywne przez ≥5 lat przed włączeniem do badania i są obarczone minimalnym ryzykiem nawrotu; odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub znamię złośliwe lub znamię piegopodobne bez cech wznowy choroby; odpowiednio leczony rak in situ bez cech wznowy choroby; 3 Otrzymał żywą atenuowaną szczepionkę po podpisaniu świadomej zgody lub ma ją otrzymać w trakcie badania; 4 Nie ustąpiło po wcześniejszej procedurze lub reakcji niepożądanej związanej z leczeniem do ≤ stopnia 1 nci ctcae 5,0 (z wyjątkiem toksyczności, takiej jak łysienie itp., które w ocenie badacza nie stwarzają zagrożenia dla bezpieczeństwa); 5 Znana alergia na streptomycynę, cyprofloksacynę lub mykafunginę w wywiadzie lub alergia na którykolwiek składnik preparatu podawanego w postaci infuzji; 6 Niekontrolowane choroby współistniejące, w tym między innymi niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmhg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmhg) nawet przy standardowym leczeniu lub jakakolwiek niestabilna choroba sercowo-naczyniowa, w tym przemijający napad niedokrwienny, udar naczyniowo-mózgowy, zawał mięśnia sercowego zawał serca, niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem; New York Heart Association (zastoinowa niewydolność serca III lub IV stopnia Nyha z frakcją wyrzutową <50% lub ciężkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca, takie jak komorowe zaburzenia rytmu, blok przedsionkowo-komorowy stopnia II-III itp., wymagające interwencji klinicznej; wyniki EKG wykazujące klinicznie istotne nieprawidłowości lub qtcf ≥450 ms (jeśli pierwszy test jest nieprawidłowy, można go powtórzyć co najmniej dwukrotnie w odstępie 5 minut i łączny wynik/wartość średnia w celu ustalenia kwalifikowalności) 7 Pacjenci z żylakami przełyku lub żołądka wymagającymi natychmiastowej interwencji (np. badacza lub konsultacja z gastroenterologiem lub hepatologiem, mają objawy nadciśnienia wrotnego (w tym splenomegalię wykrytą w badaniu obrazowym) lub krwawienie z żylaków w przeszłości musi zostać poddane ocenie endoskopowej w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania 8 Niekontrolowane zaburzenia metaboliczne, takie jak cukrzyca, o której wiadomo, że jest niekontrolowana lub inne niezłośliwe choroby narządowe lub układowe, bądź wtórne reakcje na nowotwór, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności przeżycia ocena; 9 Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub klasa b Child-Pugha lub cięższa marskość wątroby, niewydolność wątroby; 10 Współwystępowanie innej poważnej choroby organicznej lub psychicznej; 11 Czy masz aktywną infekcję ogólnoustrojową wymagającą leczenia na podstawie dodatnich posiewów krwi lub dowodów obrazowych infekcji, w tym między innymi aktywnej gruźlicy; 12 Być zakażonym wirusem HIV, mieć dodatni wynik testu serologicznego na kiłę lub mieć klinicznie aktywne zapalenie wątroby typu A, B lub C, łącznie z nosicielami wirusa: Wirusowe zapalenie wątroby typu B, z wyłączeniem osób HBsAg-dodatnich; wirusowe zapalenie wątroby typu C, z wyłączeniem osób, które są HCVAb-dodatnie; 13 Którzy stosowali lub w ocenie badacza mają chorobę współistniejącą wymagającą stosowania glikokortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych podczas badania w ciągu 4 tygodni przed leczeniem wstępnym, z wyłączeniem glikokortykosteroidów stosowanych miejscowo w postaci aerozolu do nosa, wziewnej lub innymi drogami lub fizjologiczne dawki glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (tj. nie więcej niż 10 mg/dobę prednizonu lub równoważną dawkę innych glikokortykosteroidów) lub u których występuje czynna choroba autoimmunologiczna (egzema, bielactwo nabyte, łuszczyca, łysienie plackowate lub choroba Gravesa-Basedowa niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, inne choroby autoimmunologiczne, których nawrotu nie przewiduje się), i niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie zastępczej terapii hormonami tarczycy oraz osoby z cukrzycą typu i wymagające jedynie insulinoterapii zastępczej); 14 Dowolne nci ctcae5.0 działanie niepożądane pochodzenia immunologicznego (irae) stopnia ≥ 3 w dowolnym wcześniejszym okresie stosowania immunoterapii; 15 Historia alloprzeszczepów narządów, allogenicznego przeszczepiania komórek macierzystych i terapii nerkozastępczej; 16 Zwłóknienie płuc, śródmiąższowa choroba płuc (zarówno w przeszłości, jak i obecnie) i ostra choroba płuc; 17 Klinicznie niekontrolowane wysięki w trzeciej przestrzeni, takie jak wysięki w opłucnej i jamie brzusznej, których nie można opanować drenażem ani w inny sposób przed włączeniem; 18 Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami mięczaka zakaźnego; 19 Pacjenci z klinicznie objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (np. obrzękiem mózgu, koniecznością interwencji hormonalnej lub progresją przerzutów do mózgu). Pacjenci, u których wcześniej leczono przerzuty do mózgu, takie jak stabilność kliniczna (MRI), utrzymujące się przez co najmniej 2 miesiące, i którzy przerwali ogólnoustrojową terapię hormonalną (w dawce > 10 mg/dobę prednizonu lub innego równoważnego hormonu) przez ponad 4 tygodnie, mogą dołączony; 20 Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; 21 Historia terapii TIL, terapii allogenicznymi komórkami T i komórkami nk; 22 Jeżeli badacz uważa, że ​​inne okoliczności nie nadają się do rejestracji.