肥胖受试者的合成生物的治疗潜力可以改善心理健康。

肥胖是全球最广泛的慢性疾病之一，这是由于饮食习惯与环境和遗传因素之间的复杂相互作用所致。 根据世界卫生组织的统计数据，超过19亿的成年人超重，大约有6.5亿人患有肥胖症。 此外，这些人患有多种代谢疾病的风险更高，例如2型糖尿病，动脉粥样硬化，心血管疾病，非酒精性脂肪肝病，生殖问题以及某些形式的癌症。 生活方式和药理学干预措施是治疗肥胖症的两种最重要的策略。 但是，严格的生活方式改变通常仅被有限数量的个体所接受，抗肥胖药物可能会产生一些不利影响，而长期使用后的疗效通常会降低。 因此，很大的未满足需求是缺乏方便有效的辅助治疗方法来治疗肥胖症。

肥胖与情绪障碍（例如抑郁和焦虑）之间存在双向关联。 肥胖对健康和生活质量以及自尊心也有负面影响。 具体而言，据估计，肥胖症患者中约有50％发展出抑郁和焦虑的特征，在女性中更常见，并且随着肥胖程度的增加而更加频繁。 此外，患有肥胖症的人经常会遭受相当大的情感负担，增加压力，日常忧虑，甚至遇到困难。 除了对自尊和身体形象产生负面影响的疾病的污名上，这使这些人的生活质量和情绪状态都更加危害。 因此，心理健康与肥胖密切相互联系，解决身体和情感方面对于促进整体福祉至关重要。 重要的是要采用一种整体方法，其中包括饮食，体育锻炼以及情感和心理支持的干预措施，以维持健康的体重和适当的心理健康。

肠道轴是通过神经免疫和神经内分泌过程发挥作用的肠道和中枢神经系统之间的双向通信网络。 它的参与已经被假定，并由分子（例如短链脂肪酸，γ-氨基丁酸（GABA）和色氨酸代谢物等分子介导，这些分子源自肠道微生物群。 在营养不良或微生物稳态改变的情况下，可以发现肠道途径失调，并与神经炎症和血脑屏障渗透性改变有关。 Moreover, alterations in the gut microbiota may contribute to a depressive state by directly affecting the release of neurotransmitters such as serotonin and dopamine, influencing the stress response and the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, affecting brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels, and triggering the release of inflammatory cytokines. 例如，抑郁症与C反应蛋白（CRP）和IL-1，IL-2，IL-6，IFN-Y和IL-1ß等细胞因子的释放增加有关。

肥胖还会在肠道，胰岛素抵抗和体内脂肪沉积物上引起炎症。 该领域的研究表明，肠道菌群，肥胖和胰岛素抵抗的组成之间存在双向关系。 已经观察到，与健康体重的人相比，肥胖者的微生物组成不同。 人们认为，肠道菌群的这种改变可以通过提高从食物中提取能量，促进低度炎症，增加脂肪生成，降低脂肪酸氧化并增加肝甘油三酸酯在肝水平上的甘油三酸酯积累的能力来进一步促进肥胖的发展。

考虑到肠道微生物群在调节免疫系统和炎症中的作用，我们观察到慢性炎症与肥胖和心理疾病（包括抑郁症和焦虑症）有关。 肠道菌群中的这些变化可能导致系统性炎症和免疫功能障碍，这反过来又可能影响肥胖和心理疾病。 一些肠道细菌具有产生在肠道上吸收的神经递质的能力，例如5-羟色胺或GABA，这对于调节情绪和焦虑很重要。 人们认为，肠道菌群组成的变化可能会影响这些神经递质的产生，因此会影响心理健康。

尽管生活方式的修改（例如热量限制和体育锻炼）被认为是减肥的最佳疗法，但还有其他辅助选择，例如肠道菌群的调节，对肥胖者可能很有用。 通过调节肠道菌群的调节，对肥胖患者进行了对肥胖患者进行益生元，益生菌和合成剂的研究表明，对体重减轻和其他代谢参数的有益作用。 由于新出现的证据暗示了肥胖症中肠道轴及其与心理疾病的关系，因此人们对这些疗法的发展作为恢复肠道菌群的疗法的兴趣增加。

鉴于它们在促进健康和预防疾病中的有益作用，益生元是功能性食品。 一个例子是单宁，由于能够调节代谢过程并促进健康，因此被认为是生物活性化合物。 单宁摄入的许多单宁达到了大肠，肠道菌群将它们转化为代谢物，包括短链脂肪酸，例如乙酸，丙酸酯和丁酸酯。 这些短链脂肪酸是重要的代谢产物，可以对宿主的肠道和整体健康产生各种有益的影响。 它们还通过以下机制发挥了潜在的抗糖尿病作用：（i）血液中胰岛素和促硫素水平的改善：单宁与多糖结合的亲和力会导致延迟和胃肠道葡萄糖可用性降低。 此外，几项研究报告了分别通过可水解的单宁和凝结的单宁的抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性的潜力。 （ii）胰岛素样对胰岛素敏感组织的作用：procyanidins可以作用于细胞内胰岛素信号通路的特定成分。 （iii）调节胰腺细胞的抗氧化剂环境：氧化应激被认为在胰岛素抵抗中起作用，因为它决定了胰腺细胞凋亡。 另外，胰腺中与抗氧化酶有关的基因的表达很低。 单宁的高抗氧化能力可以抵消胰岛素抵抗的发病机理，以及它们的抗炎特性（它们降低TNFα，IL-1，IL-6水平等）和心脏保护特性（它们增加了超氧化物歧化酶，降低了ROS等）。

具体而言，高分子量单宁达到结肠中的肠道菌群，表现出益生元作用。 在这种情况下，与原始分子相比，化合物由微生物代谢，产生具有不同生物利用度，活性或功能作用的代谢产物。 最后，单宁可以调节肠道菌群的组成和功能，有选择地抑制病原体并促进有益细菌的生长。

益生菌是微生物的制剂，当在适当的条件和量下给药时，可以改善肠道的微生物平衡。 这些微生物已被证明可以通过防止人类结肠上皮中IL-8细胞因子的诱导以及降低肠道通透性来抑制炎症并调节免疫系统，从而抑制内毒素血症。 益生菌干预措施可以通过改善肠道微生物群的丰度和功能来有助于肥胖和相关并发症。 因此，益生元和益生菌干预措施（合成生物）的结合可以为代谢疾病提供协同和有效的治疗。 此外，还记录了补充合成剂在精神疾病（例如重度抑郁症）中的积极作用。 在这种情况下，合成生物可以通过增强色氨酸代谢并降低杏仁核皮质中的多巴胺代谢产物浓度来改善抑郁症状。

已经提出，合成生物可以帮助改善微生物群的类型和功能，减少肠炎并通过增加对人体影响的激素的产生来促进饱腹感。 因此，这可能有益于管理肥胖症。 合成剂可能通过产生短链脂肪酸来调节大量营养素代谢，从而与G蛋白偶联受体结合，并增加胰岛素胶质肽1（GLP-1）和肽YY（PYY）的分泌，从而在调节大量营养素代谢中起关键作用。 这些结合可以引发胰腺β细胞产生胰岛素，抑制胰高血糖素的分泌，降低肝糖异生并提高胰岛素敏感性。 合成生还可以改善肠道功能，升高粘蛋白的产生，并减少结肠中致病性革兰氏阴性细菌的数量。 这些变化减少了脂多糖（LP）在粘膜壁和代谢性内毒素血症中的传播，这最终可能导致胰岛素受体功能的改善和较低的胰岛素水平。 先前的研究表明，他们的管理对肥胖和抑郁或焦虑的典型心理症状都是有益的。 与安慰剂相比，对合成生剂进行6周的干预可以显着减轻抑郁症状。 在这一领域，2017年的荟萃分析表明，益生菌可以减轻健康成人志愿者的心理症状，包括焦虑，抑郁和感知的压力。 肠道菌群可以直接产生诸如5-羟色胺之类的神经递质并影响其产生。 它还具有免疫调节功能，能够通过产生促炎性细胞因子IL-1和IL-6来激活下丘脑垂体。

在这种情况下，通过增加抗氧化能力和短链脂肪酸产生的抗氧化能力和短链脂肪酸的生产，可以调节饱受锻炼和情绪中的神经递质产生涉及饱腹感和情绪的产生，并促进ut ut ut ut ut ut ut microbiota平衡，并改善了毒性，并改善了毒性，并改善了毒性，并改善了毒性，并改善了肥胖的生产。

因此，结合合成型干预措施可以为代谢和心理疾病提供协同和有效的疗法。 全面解决肥胖症，包括医疗治疗，对心理健康的心理支持以及合成疗法，可以改善情绪状态，肥胖和心理疾病。 最终，它可以提高受影响个人的生活质量。 尽管该领域的研究仍在进行中，并且需要更多的证据来充分理解这些相互作用，但越来越多的证据表明，肠道菌群健康可以以复杂而重要的方式影响身心健康。 通过均衡的饮食，富含纤维的食物和益生菌的摄入以及减轻压力来促进健康的肠道菌群，可能有益于解决肥胖和心理疾病，甚至与其他治疗协同作用。

因此，我们的目标是确定摄入由乳酸细菌，双歧杆菌和基于单宁的基于单宁的植物复合物组成的合成剂是否能够改善焦虑症状和抑郁症状，血糖特征，以及肥胖症患者的胰岛素抵抗，取决于肥胖症的患者，依赖于心理疾病，通过心理疾病的影响，通过心理疾病，通过炎症性疾病，通过心理疾病的影响。生产以及肠道菌群的差异改变。

为患有抑郁症和/或焦虑症的患者提出了一项临床基础，前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照的干预研究。

为了实现拟议的目标，将包括120名肥胖症患者，出现抑郁症和/或焦虑症（n = 60），并且将包括没有疾病的患者（n = 60）。 抑郁和焦虑的诊断标准将是DSM-5中建立的诊断标准。 此外，每个组将随机分为2个亚组，其中一个将接收合成生，另一组将接收相应的安慰剂（每组n = 30），持续12周。 随机过程将使用软件程序进行随机分配。 当患者参加Peset医院的内分泌学和营养咨询的肥胖单位时，将依次参加研究，并符合以下标准：

• 纳入标准：BMI为30-40 kg/m²的患者，年龄在18至65岁之间，已知疾病持续时间超过5年。 此外，在研究前的三个月中，所有患者将保持稳定的体重（<5％波动）。
• 排除标准：在研究开始前3个月服用抗生素的患者，以及事先使用含有益生菌和/或益生元的补充剂。 此外，诊断为肠道疾病的患者以及先前接受过胃肠道手术的患者。 肥胖，1型糖尿病，妊娠或泌乳，活性肿瘤疾病以及肝或肾衰竭患者的次要原因将被排除在外。 最后，患有其他被诊断出的精神疾病的患者与焦虑和/或抑郁症不同，并且在研究开始之前接受抗抑郁药治疗的患者也将被排除。

在开始研究之前，患者或其法律代表将在解释研究的目标并解决任何可能的疑问之后签署知情同意书。 这项研究遵守赫尔辛基人类实验及其随后的更新的道德准则；它还将获得医院道德委员会的批准。 研究期间收集的医疗信息和所有数据将根据《有机法律》 15/1999的个人数据保护和相应的皇家法令1720/07保密。

在研究开始时，营养学家 - 养育者将进行个性化的营养评估，以计算静息能量消耗，并将创建个性化的低电量饮食，从每个人的总每日能量支出中降低500 kcal，同时保持每种高分子的建议摄入量（50-55％碳水化合物，30-5％），30-5％，30-5％，30-35％，30-5％。 饮食监测将有助于避免偏见并增强对饮食的遵守，并监测副作用。 该治疗组将接收带有合成剂配方的胶囊，对照组将接受安慰剂胶囊（Maltodextrin），并且将指示两组每天服用12周。 合成生物将由益生菌部分组成，该益生菌部分由嗜酸乳杆菌，乳杆菌和乳酸乳杆菌和乳酸菌杆菌（每个2×10⁹CFU/g）组成，以及由基于Tannins（350 mg）提取的植物蛋白酶组成。 安慰剂看起来与合成胶囊相同。 为了维持参加试验的工作人员的盲目性，研究产品的准备和容器的填充将由公司Silvateam和Sacco进行，这些公司将在不盲目的条件下运作。

干预开始时，将进行结构化的心理访谈，以收集有关患者当前状况的信息；疾病的历史和演变（肥胖和心理障碍），饮食模式，睡眠质量，相关的心理合并症，家庭和社会领域，变革的动机和期望。 肥胖对患者生活质量（情感，社会和个人）的影响将得到评估。 心理随访将在研究的4、6和12周进行。 在干预措施，动机状况，饮食习惯，生活方式，自我控制，认知行为变化和预防复发的过程中。

在研究开始和饮食干预之后，将收集禁食的血液样本（12小时），唾液，尿液（24小时）和粪便样品。 将确定以下参数：

1. 将测量人体测量参数和身体组成的重量和高度，并将计算BMI（重量 /（高度）²）。 还将确定腰围和臀部周长以及血压。 此外，将在干预措施开始和结束时进行使用生物电阻抗（SECA MBCA550®）进行矢量分析。

   患者将在开始时完成为期3天的饮食日志（包括1个周末），6周和12周，以及IPAQ问卷调查，以监控体育锻炼。 他们还将完成有关产品依从性和合规性的问卷，如果他们在服用产品后会遇到任何不利影响。

2. 心理评估首先，我们将应用抑郁症焦虑和压力量表21（DASS-21）问卷。 根据最初的结果，将使用三个验证的量表来评估压力，焦虑和抑郁症：贝克抑郁量表（BDI-2），感知到的压力量表（PSS），州特征焦虑量表（STAI）和自尊，使用Rosenberg问卷调查。 该评估将允许受试者分为两组（有或没有焦虑和/或抑郁症的肥胖症），并检查合成生物摄入组后是否有显着改善。
3. 生化参数将评估完整的脂质谱，使用酶方法确定总胆固醇（TC）和甘油三酸酯（TG）（TG），使用HDL-C（直接沉淀方法），LDL-C（使用Friedewald's Formula）和VLDL-C（TG/5）（TG/5）。 载脂蛋白B和A-I将由肾上腺测定法确定。 将计算非HDL胆固醇（TC-HDL）和动脉粥样硬化等离子体指数（API = log（TG/HDL））。 将分别使用己糖激酶方法和化学发光测量空腹血糖和胰岛素，并将计算HOMA指数以评估胰岛素抵抗。 将使用以下标记评估肝和肾功能，全血细胞计数，凝结和激素谱：AST，ALT，GGT，LDH，碱性磷酸酶，肌酐，肾小球过滤率，A1C和甲状腺功能（TSH，FreeT4）。 所有这些参数将在Peset大学医院的临床分析服务中确定。
4. 生物标志物测定D.1）炎症参数和抗氧化能力将通过使用Luminex XMAP XMAP-Muttiplex-Multiplex-Multiplex-Multiplex-Multiplex-Multiplex-Multiplex-Multiplex-Multiplex-Multiplex-Multiplex-Multiplex技术来评估炎症状态炎症状态。 样本处理和数据分析将按照制造商的说明进行。 LPS的血清水平将由ELISA确定。 血清中总抗氧化能力将使用E-BQC系统（Bioquochem）确定。

d.2）将使用Luminex X-Map技术确定肠道激素（GIP，GLP1，PYY，Ghrelin，Leptin，cck）的肽和肠功能血清水平的测定。 为了评估肠道渗透性和微生物易位，将使用ELISA试剂盒测量Zonulin，occludin，LBP，FabP2/I-FABP和REG3A的等离子体水平。 将使用Limulus amebocyte裂解物（LAL）测定法进行血浆中β-葡聚糖的检测。

d.3）使用ELISA试剂盒或Luminex X-MAP技术确定血浆，24小时尿液或唾液中血浆，24小时尿液或唾液中的神经递质皮质醇，多巴胺，5-羟色胺和催产素水平。

d.4）代谢组分分析NMR（核磁共振）将用于从大型，良好的患者同伙中获得广泛的代谢谱。 最初，所有样品将通过NMR分析，获得多达40种代谢产物的全球代谢谱，包括氨基酸，糖，磷脂，炎症标记，糖蛋白，脂肪蛋白，脂质粒子和一些微生物二核酸盐。

使用SPSS和MATLAB软件校正的协方差测试将对不同代谢产物的统计显着性进行分析。 将使用自定义MATLAB脚本和PCA的PLS工具箱进行构建诊断，分类和预测模型的化学计量分析，对潜在结构 - 歧义分析（PLS-DA）的投影（PLS-DA），层次群集分析（HCA）以及基于临床和干预参数分类的光谱数据的类似方法。 将使用Cytoscape和基因和基因组的京都百科全书（KEGG）建立代谢网络，用于基因组学，整合了该项目的代谢组成结果和其他分子结果。 最后，将通过交叉验证评估所有结果，并将使用接收器操作特征（ROC）曲线分析不同代谢物和得分的歧视/预测能力。

d.5）研究微生物核酸纯化，16S rRNA基因扩增和测序首先，使用FastPREP系统（MP BioMedicals）将粪便样品进行triturit，匀浆和裂解。 根据制造商的说明，将根据自动化的Magna Pure LC方案（Roche，Manheim，德国）提取总DNA。 根据Illumina协议，将使用Nextera XT套件获得宏基因组库。 16S rRNA的V3-V4区域将被放大，并且根据Illumina的协议将纯化库。

将使用V3试剂盒（2x300循环）进行Miseq测序，每65小时的读数为300 bp，从扩增子的每一端开始。 将使用Fisabio-SaludPúblicaCenter的Illumina测序仪进行超深测序。

16S rRNA的系统发育分析将使用QIIME软件进行。 元基因组读取的功能分配将使用Fisabio开发的专用生物信息学管道（将现场的尖端方法与可自定义的脚本集成）。

微生物社区分析（生物多样性，聚类，热图）和统计分析将使用R软件进行。 对于生物标志物发现分析，将使用Lefse平台。

d.6）基因表达分析我们将使用NCOUNTER®的NanoString®技术评估基因表达水平的变化，这将使我们能够识别患有/没有心理疾病的肥胖患者之间发生改变的信使分子。 该系统可以使用最小的样本量，使每个靶分子与荧光探针进行荧光探针杂交，无需转录转录或放大。 总RNA将使用GenealL®Ribospintm总套件从PBMC中提取，并且从仅100-200 ng的总RNA中提取多重代谢面板，将评估768个基因，重点是炎症和代谢途径。 结果将使用Nsolver工具分析。 这些实验将被分包给S.L. Longwood诊断。

d.7）在体外研究中，提出了结肠消化材料对模拟肠道轴的复杂细胞模型的作用机制，提出了一个器官芯片（OOC）模型的使用和设计，与发酵消化（来自患者粪便）和神经母细胞的肠道植物和神经细胞与所吸收的材料相关的材料的机制，该材料的机制，该材料的机制，与肠细胞接触，并与肠道瘤细胞接触。 为了进行生物标志物分析，将观察到炎症细胞因子和神经元细胞受体变化的肠道水平的变化，后来可以与体内结果有关。 该设计将包括获得足够的控制样品重复，并在稳定后使用结肠消化以及用安慰剂或合成生治疗后进行结肠消化。