解析脑胰岛素抵抗对大脑健康的影响 (BIR 1)
解析大脑胰岛素抵抗对大脑健康的影响 (BIR-BrainHealth)
研究概览
详细说明
BIR-BrainHealth项目研究脑胰岛素抵抗（BIR）作为连接糖尿病与认知衰退和痴呆风险的关键机制。 通过将认知测试与先进神经影像（MRI和PET）、代谢分析和多组学分析相结合，该研究旨在揭示BIR如何影响大脑生理、能量代谢和神经血管功能。 本试验注册具体涵盖项目的MRI部分，不包括PET成像。
糖尿病显著增加轻度认知障碍和痴呆的风险。 糖尿病与认知衰退之间的确切联系尚未完全阐明。 糖尿病早期认知衰退提示独特的发病轨迹。 一种假设机制涉及大脑中胰岛素信号/运输受损，称为脑胰岛素抵抗（BIR）。 证据表明，在某些糖尿病患者中，神经元胰岛素信号异常，导致大脑代谢和功能失调。 另一种可能途径是脑血管病变，可能损害脑灌注和能量代谢。 本项目将研究BIR与脑血管功能障碍之间的关系，及其对认知和大脑功能的影响。
我们将在丹麦和德国设立多中心研究。 初始研究将包括50名1型糖尿病患者、50名2型糖尿病患者和50名无糖尿病的对照参与者。 所有参与者将接受全面的临床评估，以描述糖尿病病程、严重程度和全身合并症。 参与者的认知表现将通过以下标准化测试的神经心理学测试组合进行评估：
- Rey听觉词语学习测试（RAVLT）
- 连线测试（TMT）A和B部分
- 符号数字模态测试（SDMT）
- RBANS数字广度正向（版本A）
- 韦氏成人智力量表III字母-数字排序测试（WAIS-LNS）
- 言语流畅性测试（语音和语义）
- Grooved Pegboard
- 剑桥神经心理学测试自动化电池（CANTAB）中的快速视觉处理（RVP）测试，使用A'（RVP-A）和正确反应的平均潜伏期
- 蒙特利尔认知评估（MoCA）
测试将按认知领域分组，每个领域得分计算为各组成部分z分数的平均值。 认知综合（全局分数）将从以下领域的平均值得出：学习和记忆、执行功能和工作记忆、处理速度和注意力。
将进行磁共振成像（MRI）以评估BIR和结构性大脑变化，包括萎缩。 所有MRI扫描将在研究优化的3特斯拉MRI扫描仪上进行。 BIR将通过测量经鼻喷雾给予鼻内胰岛素后脑灌注的变化来评估。
将收集血液、尿液和粪便用于生物标志物开发和BIR患者的特征描述。 将应用多组学方法识别可靠的BIR生物标志物，包括脂质组学、代谢组学、蛋白质组学和转录组学。 脂质组学分析将使用液相色谱-质谱法定量约650种脂质物种，包括磷脂、溶血磷脂、神经酰胺、鞘脂、二酰基甘油和三酰基甘油。 代谢组学分析将使用气相色谱-质谱法测量约300种代谢物，包括柠檬酸循环中间体、短链脂肪酸、酮体和氨基酸。 蛋白质组学分析将使用经过验证的临床适用质谱方法进行，转录组学分析将使用基于RNA的方法进行。 参与者将使用Illumina Infinium Global Screening Array（GSA v2.4）进行基因分型，根据国家科学伦理委员会关于基因组研究的指南，排除罕见变异和美国医学遗传学学院列出的临床相关突变。
一部分参与者将接受额外的高级MRI扫描以评估脑血管功能。 将使用动态对比增强MRI测量脑灌注、血脑屏障完整性和毛细血管灌注分布。 脑血管反应性将通过吸入富含5% CO2（一种强效脑血管扩张剂）的空气期间的灌注加权MRI测量。 将使用灌注加权MRI评估视觉刺激诱导的神经元激活引起的脑血流反应。 最后，在一部分参与者中，将使用功能MRI（fMRI）评估大脑葡萄糖感知。 fMRI将在口服含有75克葡萄糖的水之前、期间和之后测量。 葡萄糖饮料通过吸管给予，参与者在扫描仪中躺下，并在5分钟内饮用。 扫描期间将收集血样以测量血糖。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Henrik BW Larsson, Professor
- 电话号码：+45 24824294
- 邮箱：henrik.bo.wiberg.larsson@regionh.dk
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
计划在丹麦大哥本哈根地区和德国乌尔姆地区招募参与者。 参与者将从哥本哈根斯泰诺糖尿病中心和乌尔姆大学医院的门诊诊所，以及丹麦和德国的初级医疗机构招募。
除此之外，还将通过当地地区的实体广告、招募平台（join.trialtree.com）和社交媒体寻找参与者。
描述
纳入标准（所有参与者）：
- 年龄50-80岁
纳入标准（仅糖尿病患者）：
- 诊断为1型糖尿病或2型糖尿病
- 1型糖尿病病程≥10年，2型糖尿病病程≥5年
排除标准：
- 糖化血红蛋白（HbA1c）>100 mmol/mol
- 其他类型糖尿病
- 体重>140公斤
- 正在服用无法暂停12小时的药物
- 诊断为痴呆症
- 活动性且近期（1年内）恶性肿瘤
- 有重大卒中病史
- 重度抑郁症和/或正在接受抗精神病药物治疗
- 有创伤性脑损伤病史
- 研究者认为可能影响方案依从性、结果评估或对参与者安全构成不可接受风险的其他医疗状况或疾病（例如癫痫、近期脑震荡）
- 无法完成神经心理学测试（例如无法通过眼镜、助听器等辅助设备改善的严重视力或听力障碍，或语言障碍）
- 严重幽闭恐惧症
- 体内有金属异物禁止进行脑部MRI扫描（例如心脏起搏器、头颈部手术植入的螺钉/钢板）
- 不希望被告知MRI意外发现的参与者
- 研究访视前3个月内估算肾小球滤过率（eGFR）<45
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
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1型糖尿病
被诊断为1型糖尿病且符合纳入和排除标准的个体。
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2型糖尿病
被诊断为2型糖尿病且符合纳入和排除标准的个体。
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对照
未确诊为糖尿病且符合纳入和排除标准的个体。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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大脑胰岛素反应与认知指标之间的相关性
大体时间：基线（仅测量一次）
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通过动脉自旋标记（ASL）磁共振成像技术，测量鼻内胰岛素给药后脑血流量的变化，以评估脑胰岛素反应。 神经心理学测试组合包括以下内容：
运动功能（沟槽钉板测验） 蒙特利尔认知评估（MoCA） |
基线（仅测量一次）
|
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脑血管反应性与认知测量指标之间的相关性
大体时间：基线（仅测量一次）
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脑血管反应性通过测量吸入高碳酸空气（含5% CO2的空气）时脑血流响应的变化来评估。 脑血流采用血氧水平依赖性（BOLD）磁共振成像、动脉自旋标记（ASL）磁共振成像和相位对比映射（PCM）磁共振成像相结合的方式进行测量。 神经心理学测试组合包括以下内容：
运动功能（沟槽钉板测试） 蒙特利尔认知评估（MoCA） |
基线（仅测量一次）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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血脑屏障渗透性
大体时间：基线（仅测量一次）
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通过动态对比增强MRI测量的组间血脑屏障通透性差异。
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基线（仅测量一次）
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神经血管耦合
大体时间：基线（仅测量一次）
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各组之间通过ASL MRI评估的视觉刺激下脑血流反应差异。
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基线（仅测量一次）
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下丘脑葡萄糖感应
大体时间：基线（仅测量一次）
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通过结合BOLD和ASL MRI评估，各组间下丘脑对葡萄糖摄入的脑血流反应差异。
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基线（仅测量一次）
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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大脑胰岛素反应
大体时间：基线（仅测量一次）
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通过使用动脉自旋标记磁共振成像（ASL MRI）测量鼻内胰岛素给药后脑血流变化，评估各组间脑胰岛素反应的差异。
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基线（仅测量一次）
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脑血管反应性
大体时间：基线（仅测量一次）
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通过测量吸入高碳酸空气（含5% CO2的空气）引起的脑血流量变化，评估各组之间的脑血管反应性差异。
脑血流量采用血氧水平依赖（BOLD）磁共振成像、动脉自旋标记（ASL）磁共振成像及相位对比成像（PCM）磁共振成像联合测量。
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基线（仅测量一次）
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脑萎缩和白质病变
大体时间：基线（仅测量一次）
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通过T1加权结构MRI和液体衰减反转恢复（FLAIR）MRI评估的组间脑萎缩和白质病变负荷的差异。
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基线（仅测量一次）
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大脑萎缩和白质病变负荷与认知测量之间的相关性
大体时间：基线（仅测量一次）
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通过T1加权结构MRI和FLAIR MRI评估脑萎缩和白质病变负荷。 神经心理学测试组合包括以下内容：
运动功能（凹槽钉板测验） 蒙特利尔认知评估（MoCA） |
基线（仅测量一次）
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脑微出血
大体时间：基线（仅测量一次）
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通过磁敏感加权MRI评估的组间脑微出血数量差异。
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基线（仅测量一次）
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脑微出血与认知测量指标之间的相关性
大体时间：基线（仅测量一次）
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脑微出血通过磁敏感加权磁共振成像进行评估。 神经心理学测试组合包括以下内容：
运动功能（沟槽钉板） 蒙特利尔认知评估（MoCA） |
基线（仅测量一次）
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结构连接性
大体时间：基线（仅测量一次）
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通过扩散张量成像（DTI）MRI评估的组间结构连接差异。
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基线（仅测量一次）
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结构连接性与认知测量之间的相关性
大体时间：基线（仅测量一次）
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结构连通性通过DTI MRI进行评估。 神经心理学测试组合包括以下内容：
运动功能（Grooved Pegboard） 蒙特利尔认知评估（MoCA） |
基线（仅测量一次）
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白质扩散完整性
大体时间：基线（仅测量一次）
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通过DTI MRI评估的组间白质扩散参数差异。
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基线（仅测量一次）
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白质扩散完整性与认知测量之间的相关性
大体时间：基线（仅测量一次）
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白质弥散通过DTI MRI进行评估。 神经心理学测试组合包括以下内容：
运动功能（沟槽钉板测验） 蒙特利尔认知评估（MoCA） |
基线（仅测量一次）
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脑血流量
大体时间：基线（仅测量一次）
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通过ASL和PCM MRI评估的组间静息脑血流差异。
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基线（仅测量一次）
|
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静息脑血流量与认知测量指标之间的相关性
大体时间：基线（仅测量一次）
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静息态脑血流量通过ASL和PCM MRI进行评估。 神经心理学测试组合包括以下内容：
运动功能（凹槽钉板测试） 蒙特利尔认知评估（MoCA） |
基线（仅测量一次）
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脑氧代谢率
大体时间：基线（仅测量一次）
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通过联合PCM MRI和基于磁化率血氧测定（SBO）MRI评估的组间静息脑氧代谢率差异。
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基线（仅测量一次）
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脑氧代谢率与认知指标之间的相关性
大体时间：基线（仅测量一次）
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脑氧代谢率通过结合PCM MRI和SBO MRI进行评估。 神经心理学测试组合包括以下内容：
运动功能（Grooved Pegboard） 蒙特利尔认知评估（MoCA） |
基线（仅测量一次）
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区域大脑葡萄糖传感
大体时间：基线（仅测量一次）
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通过结合BOLD和ASL MRI评估，各组在葡萄糖摄入后区域性脑血流的差异。
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基线（仅测量一次）
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下丘脑葡萄糖感应与生物标志物之间的相关性
大体时间：基线（仅测量一次）
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通过结合BOLD和ASL MRI评估下丘脑对葡萄糖摄入的脑血流反应。 将采用整合脂质组学、代谢组学、蛋白质组学、转录组学和基因分型的多组学方法，以识别大脑胰岛素感知的可靠生物标志物。 |
基线（仅测量一次）
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脑胰岛素反应与下丘脑葡萄糖感知之间的相关性
大体时间：基线（仅测量一次）
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通过使用动脉自旋标记ASL MRI测量鼻内胰岛素给药后脑血流的变化来评估脑胰岛素反应。 通过结合BOLD和ASL MRI测量下丘脑对葡萄糖摄入的脑血流反应。 |
基线（仅测量一次）
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神经元损伤、神经炎症和脑胰岛素反应的生物标志物
大体时间：基线（仅测量一次）
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通过使用ASL MRI测量鼻内胰岛素给药后脑血流量的变化来评估脑胰岛素反应。 将采用整合脂质组学、代谢组学、蛋白质组学、转录组学和基因分型的多组学方法，以识别神经元损伤、神经炎症和脑胰岛素抵抗的生物标志物。 |
基线（仅测量一次）
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血脑屏障完整性和脑血管功能的生物标志物
大体时间：基线（仅测量一次）
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血脑屏障通透性通过动态对比增强磁共振成像进行评估 将采用整合脂质组学、代谢组学、蛋白质组学、转录组学和基因分型的多组学方法，以识别血管功能和血脑屏障完整性的生物标志物。 |
基线（仅测量一次）
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生物标志物与认知测量之间的相关性
大体时间：基线（仅测量一次）
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将采用整合脂质组学、代谢组学、蛋白质组学、转录组学和基因分型的多组学方法来识别认知生物标志物。 神经心理学测试组合包括以下内容：
运动功能（沟槽钉板测验） 蒙特利尔认知评估（MoCA） |
基线（仅测量一次）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Henrik BW Larsson, Professor、Rigshospitalet, Denmark
- 首席研究员：Jørgen Rungby, Professor、Steno Diabetes Center Copenhagen
- 首席研究员：Flemming Pociot, Professor、Steno Diabetes Center Copenhagen
- 首席研究员：Martin Heni, Professor、University of Ulm
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- NNF24OC0087481
- H-25045491 (其他标识符：Health Ethics Committee of Copenhagen)
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