68Ga-DOTA-BLP PET显像在恶性肿瘤无创诊断中的临床研究

免疫检查点阻断（ICB）疗法通过激活宿主免疫系统识别并清除肿瘤细胞，已成为肿瘤学领域的里程碑式突破。其中，程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）是目前临床实践中最广泛使用的靶点。然而，临床数据表明仅部分患者能从抗PD-1/PD-L1治疗中获益。由于肿瘤微环境的异质性及PD-L1表达的时空动态变化，基于传统组织活检的检测方法往往难以全面评估疾病状态，导致治疗反应率有限。因此，迫切需要开发精准策略以实现对PD-L1表达及治疗响应的无创、实时、动态评估。

核医学分子成像技术，特别是正电子发射断层扫描（PET），为肿瘤生物标志物的无创体内可视化提供了关键手段。鉴于PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的关键作用，实时监测其表达水平对免疫治疗的精准指导具有重要意义。近年来，基于肽类和小分子的放射性示踪剂因其在组织渗透性、快速血液清除和高信噪比成像方面的优势而受到广泛关注。多种PD-L1探针（如[¹⁸F]BMS-986229、[¹⁸F]AlF-NOTA-IMB）已在临床前或临床研究中展现出良好的应用潜力。同时，尽管纳武利尤单抗和阿特珠单抗等PD-1/PD-L1单克隆抗体已显著改善多种肿瘤的治疗效果，但在组织渗透性、体内清除率、成像背景、免疫原性和成本方面仍存在固有局限性。此外，单用PD-L1靶向治疗对部分患者疗效有限，促使研究人员进一步探索如蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）等新机制，以实现对PD-L1更全面的调控。

目前，针对疾病相关蛋白降解的PROTAC分子药物已在多个靶点（如布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）、雄激素受体（AR）和雌激素受体（ER））取得重要进展。这些分子通过精准识别靶蛋白并招募E3泛素连接酶，启动泛素-蛋白酶体系统介导的靶蛋白降解，实现对致病蛋白水平的高效调控。然而，现有PROTAC研究主要聚焦治疗功能，其体内分布、靶向特异性和疗效评估仍严重依赖间接方法，限制了其临床转化。因此，开发能在单一分子平台上同时实现“精准分子成像”与“靶向治疗”的策略具有重要研究价值。若将PET成像、靶向蛋白降解和放射性核素治疗（RLT）有机整合于单一分子系统，不仅能实现对靶点表达及药物作用过程的实时、定量可视化监测，还可基于此整合开展精准放射治疗。该方法有望克服传统抗体药物在组织渗透性、成像-治疗协同及疗效预测方面的局限，为精准肿瘤诊疗提供新的分子设计范式。

基于此，本研究设计并构建了新型多功能分子DOTA-BLP及其放射性标记衍生物⁶⁸Ga-DOTA-BLP，旨在利用PET成像实现PD-L1的动态监测。在MC38荷瘤小鼠模型中的系统评价表明，该探针具有优异的药代动力学特性和特异性成像能力，为解决PD-L1靶向治疗的瓶颈问题提供了极具前景的解决方案。