Klinische Studie zur 68Ga-DOTA-BLP-PET-Bildgebung in der nicht-invasiven Diagnose maligner Tumoren

Die Immun-Checkpoint-Blockade (ICB)-Therapie hat sich zu einem Meilenstein in der Onkologie entwickelt, indem sie das körpereigene Immunsystem aktiviert, um Tumorzellen zu erkennen und zu eliminieren. Unter diesen sind der programmierte Zelltod-Protein 1 (PD-1) und sein Ligand (PD-L1) derzeit die am weitesten verbreiteten Ziele in der klinischen Praxis. Klinische Daten zeigen jedoch, dass nur ein Teil der Patienten von der Anti-PD-1/PD-L1-Therapie profitiert. Aufgrund der Heterogenität der Tumormikroumgebung und der räumlich-zeitlichen dynamischen Veränderungen der PD-L1-Expression können herkömmliche, auf Gewebebiopsien basierende Nachweismethoden den Krankheitsstatus oft nicht umfassend beurteilen, was zu begrenzten Ansprechraten führt. Daher besteht ein dringender Bedarf an präzisen Strategien für die nicht-invasive, Echtzeit- und dynamische Bewertung der PD-L1-Expression und des Therapieansprechens.

Nuklearmedizinische molekulare Bildgebungsverfahren, insbesondere die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), bieten ein entscheidendes Mittel für die nicht-invasive in-vivo-Visualisierung von Tumormarkern. Angesichts der zentralen Rolle von PD-L1 bei der Tumor-Immunflucht ist die Echtzeitüberwachung seiner Expressionsniveaus für die präzise Steuerung der Immuntherapie von großer Bedeutung. In den letzten Jahren haben Radiotracer-Agentien auf Basis von Peptiden und kleinen Molekülen aufgrund ihrer Vorteile bei Gewebedurchdringung, schneller Blutclearance und hohem Signal-Rausch-Verhältnis bei der Bildgebung erhebliche Aufmerksamkeit erregt. Verschiedene PD-L1-Sonden (z.B. [¹⁸F]BMS-986229, [¹⁸F]AlF-NOTA-IMB) haben vielversprechendes Anwendungspotenzial in präklinischen oder klinischen Studien gezeigt. Gleichzeitig weisen PD-1/PD-L1-monoklonale Antikörper wie Nivolumab und Atezolizumab, obwohl sie die Behandlungsergebnisse bei mehreren Tumoren erheblich verbessert haben, immer noch inhärente Einschränkungen bei Gewebedurchdringung, in-vivo-Clearance-Rate, Bildgebungshintergrund, Immunogenität und Kosten auf. Darüber hinaus zeigen PD-L1-gerichtete Therapien allein bei einigen Patienten eine begrenzte Wirksamkeit, was Forscher dazu veranlasst, neuartige Mechanismen wie den Proteinabbau-Targeting (PROTAC) weiter zu erforschen, um eine umfassendere Regulation von PD-L1 zu erreichen.

Derzeit haben PROTAC-Molekülmedikamente, die auf den Abbau krankheitsrelevanter Proteine abzielen, bei mehreren Zielen wie der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), dem Androgenrezeptor (AR) und dem Östrogenrezeptor (ER) bedeutende Fortschritte erzielt. Diese Moleküle erreichen eine effiziente Regulation pathogener Proteinniveaus durch präzise Identifizierung von Zielproteinen und Rekrutierung von E3-Ubiquitin-Ligasen, um den Ubiquitin-Proteasom-System-vermittelten Abbau von Zielproteinen einzuleiten. Die bestehende PROTAC-Forschung konzentriert sich jedoch hauptsächlich auf therapeutische Funktionen, wobei die in-vivo-Verteilung, die Zielgenauigkeit und die Wirksamkeitsbewertung noch stark von indirekten Methoden abhängen, was ihre klinische Übersetzung einschränkt. Daher hat die Entwicklung einer Strategie, die gleichzeitig „präzise molekulare Bildgebung“ und „zielgerichtete Therapie“ auf einer einzigen molekularen Plattform erreichen kann, erheblichen Forschungswert. Wenn PET-Bildgebung, gezielter Proteinabbau und Radioleukotrien-Therapie (RLT) organisch in ein einziges molekulares System integriert werden, würde dies nicht nur eine Echtzeit-, quantitative visuelle Überwachung der Zielproteinexpression und des Medikamentenwirkungsprozesses ermöglichen, sondern auch eine präzise Strahlentherapie auf Basis dieser Integration erleichtern. Dieser Ansatz könnte die Einschränkungen traditioneller Antikörpermedikamente bei Gewebedurchdringung, Bildgebungs-Therapie-Synergie und Wirksamkeitsvorhersage überwinden und ein neuartiges molekulares Designparadigma für die präzise onkologische Diagnose und Behandlung bieten.

Basierend darauf hat die vorliegende Studie ein neuartiges multifunktionales Molekül DOTA-BLP und sein radioaktiv markiertes Derivat ⁶⁸Ga-DOTA-BLP entworfen und konstruiert, um eine dynamische Überwachung von PD-L1 mittels PET-Bildgebung zu erreichen. Systematische Bewertungen in MC38-tumortragenden Mausmodellen haben gezeigt, dass diese Sonde hervorragende pharmakokinetische Eigenschaften und spezifische Bildgebungsfähigkeiten aufweist und eine vielversprechende Lösung zur Bewältigung der Engpassprobleme bei der PD-L1-gerichteten Therapie bietet.