Klinische studie van 68Ga-DOTA-BLP PET-beeldvorming bij niet-invasieve diagnose van kwaadaardige tumoren

Immuncheckpointblokkade (ICB)-therapie is een mijlpaal doorbraak geworden in de oncologie door het immuunsysteem van de gastheer te activeren om tumorcellen te herkennen en te elimineren. Hiervan zijn programmed death protein 1 (PD-1) en zijn ligand (PD-L1) momenteel de meest gebruikte targets in de klinische praktijk. Klinische gegevens geven echter aan dat slechts een deel van de patiënten baat heeft bij anti-PD-1/PD-L1-therapie. Vanwege de heterogeniteit van de tumor-micro-omgeving en de ruimtelijk-temporele dynamische veranderingen in PD-L1-expressie, slagen traditionele weefselbiopsie-gebaseerde detectiemethoden er vaak niet in om de ziekte status uitgebreid te beoordelen, wat leidt tot beperkte behandelingsresponspercentages. Daarom is er dringend behoefte aan het ontwikkelen van precieze strategieën voor niet-invasieve, real-time en dynamische evaluatie van PD-L1-expressie en behandelingsrespons.

Nucleaire geneeskunde moleculaire beeldvormingstechnieken, met name positronemissietomografie (PET), bieden een cruciaal middel voor niet-invasieve in vivo visualisatie van tumorbiomarkers. Gezien de cruciale rol van PD-L1 bij tumor-immunevasie, is real-time monitoring van de expressieniveaus ervan van groot belang voor de precieze begeleiding van immunotherapie. In recente jaren hebben radiotracer-agents gebaseerd op peptiden en kleine moleculen aanzienlijke aandacht gekregen vanwege hun voordelen in weefselpenetratie, snelle bloedklaring en beeldvorming met hoge signaal-ruisverhouding. Verschillende PD-L1-probes (bijv. [¹⁸F]BMS-986229, [¹⁸F]AlF-NOTA-IMB) hebben veelbelovend toepassingspotentieel aangetoond in preklinische of klinische studies. Tegelijkertijd, hoewel PD-1/PD-L1-monoklonale antilichamen zoals nivolumab en atezolizumab de behandelingsresultaten voor meerdere tumoren aanzienlijk hebben verbeterd, vertonen ze nog steeds inherente beperkingen in weefselpenetratie, in vivo-klaring snelheid, beeldvormingsachtergrond, immunogeniciteit en kosten. Bovendien vertonen PD-L1-gerichte therapieën alleen beperkte werkzaamheid bij sommige patiënten, wat onderzoekers ertoe aanzet om verder nieuwe mechanismen te verkennen, zoals proteïne-afbraak targeting (PROTAC), om een uitgebreidere regulatie van PD-L1 te bereiken.

Momenteel hebben PROTAC-moleculaire geneesmiddelen gericht op de afbraak van ziekte-gerelateerde eiwitten aanzienlijke vooruitgang geboekt bij meerdere targets, zoals Bruton's tyrosine kinase (BTK), androgeenreceptor (AR) en oestrogeenreceptor (ER). Deze moleculen bereiken efficiënte regulatie van pathogene eiwitniveaus door precies doelwiteiwitten te identificeren en E3-ubiquitine-ligases te rekruteren om ubiquitine-proteasoom-systeem-gemedieerde afbraak van doelwiteiwitten te initiëren. Bestaand PROTAC-onderzoek richt zich echter voornamelijk op therapeutische functies, waarbij in vivo-distributie, targetingspecificiteit en effectiviteitsbeoordeling nog sterk afhankelijk zijn van indirecte methoden, wat hun klinische vertaling beperkt. Daarom heeft het ontwikkelen van een strategie die tegelijkertijd "precisie moleculaire beeldvorming" en "gerichte therapie" kan bereiken op een enkel moleculair platform aanzienlijke onderzoekswaarde. Als PET-beeldvorming, gerichte eiwitafbraak en radioleukotrieentherapie (RLT) organisch worden geïntegreerd in een enkel moleculair systeem, zou dit niet alleen real-time, kwantitatieve visuele monitoring van target-expressie en geneesmiddelactieprocessen mogelijk maken, maar ook precisie-radiotherapie op basis van deze integratie faciliteren. Deze aanpak zou de beperkingen van traditionele antilichaamgeneesmiddelen in weefselpenetratie, beeldvorming-therapie-synergie en effectiviteitsvoorspelling kunnen overwinnen, en een nieuw moleculair ontwerpparadigma bieden voor precisie-oncologie diagnose en behandeling.

Gebaseerd hierop heeft de huidige studie een nieuw multifunctioneel molecuul DOTA-BLP en zijn radiolabelde afgeleide ⁶⁸Ga-DOTA-BLP ontworpen en geconstrueerd, met als doel dynamische monitoring van PD-L1 te bereiken met behulp van PET-beeldvorming. Systematische evaluatie in MC38-tumordragende muismodellen toonde aan dat deze probe uitstekende farmacokinetische eigenschappen en specifieke beeldvormingscapaciteiten vertoont, en een zeer veelbelovende oplossing biedt om de knelpuntproblemen in PD-L1-gerichte therapie aan te pakken.