Клиническое исследование ПЭТ-визуализации с 68Ga-DOTA-BLP в неинвазивной диагностике злокачественных опухолей

Блокада иммунных контрольных точек (БИТ) стала прорывной вехой в онкологии, активируя иммунную систему организма для распознавания и уничтожения опухолевых клеток. Среди них запрограммированный белок смерти 1 (PD-1) и его лиганд (PD-L1) в настоящее время являются наиболее широко используемыми мишенями в клинической практике. Однако клинические данные показывают, что лишь подгруппа пациентов получает пользу от анти-PD-1/PD-L1 терапии. Из-за гетерогенности микроокружения опухоли и пространственно-временных динамических изменений экспрессии PD-L1, традиционные методы обнаружения на основе биопсии тканей часто не позволяют всесторонне оценить статус заболевания, что приводит к ограниченным показателям ответа на лечение. Поэтому существует острая необходимость в разработке точных стратегий для неинвазивной, оперативной и динамической оценки экспрессии PD-L1 и ответа на лечение.

Молекулярные методы визуализации ядерной медицины, особенно позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), предоставляют критически важное средство для неинвазивной визуализации опухолевых биомаркеров in vivo. Учитывая ключевую роль PD-L1 в уклонении опухоли от иммунного ответа, мониторинг уровней его экспрессии в реальном времени имеет большое значение для точного направления иммунотерапии. В последние годы радиоактивные индикаторы на основе пептидов и малых молекул привлекли значительное внимание благодаря своим преимуществам в проникновении в ткани, быстрому клиренсу из крови и высокому соотношению сигнал/шум при визуализации. Различные зонды PD-L1 (например, [¹⁸F]BMS-986229, [¹⁸F]AlF-NOTA-IMB) продемонстрировали многообещающий потенциал применения в доклинических или клинических исследованиях. В то же время, хотя моноклональные антитела PD-1/PD-L1, такие как ниволумаб и атезолизумаб, значительно улучшили результаты лечения множественных опухолей, они все еще проявляют присущие ограничения в проникновении в ткани, скорости клиренса in vivo, фоне визуализации, иммуногенности и стоимости. Кроме того, таргетная терапия, направленная только на PD-L1, показывает ограниченную эффективность у некоторых пациентов, побуждая исследователей дальше изучать новые механизмы, такие как таргетная деградация белков (PROTAC), для достижения более всестороннего регулирования PD-L1.

В настоящее время молекулярные препараты PROTAC, направленные на деградацию белков, связанных с заболеванием, достигли значительного прогресса в отношении множественных мишеней, таких как тирозинкиназа Брутона (BTK), андрогеновый рецептор (AR) и эстрогеновый рецептор (ER). Эти молекулы достигают эффективного регулирования уровней патогенных белков путем точного распознавания белков-мишеней и рекрутирования E3 убиквитинлигаз для инициации деградации белков-мишеней, опосредованной убиквитин-протеасомной системой. Однако существующие исследования PROTAC в основном сосредоточены на терапевтических функциях, при этом распределение in vivo, специфичность таргетинга и оценка эффективности все еще сильно зависят от косвенных методов, что ограничивает их клинический перевод. Поэтому разработка стратегии, которая может одновременно достигать «точной молекулярной визуализации» и «таргетной терапии» на единой молекулярной платформе, имеет значительную исследовательскую ценность. Если ПЭТ-визуализация, таргетная деградация белков и радиоизотопная терапия (РИТ) будут органично интегрированы в единую молекулярную систему, это позволит не только осуществлять оперативный количественный визуальный мониторинг экспрессии мишени и процессов действия лекарств, но и способствовать проведению точной лучевой терапии на основе этой интеграции. Такой подход может преодолеть ограничения традиционных антител в проникновении в ткани, синергии визуализации и терапии, и прогнозировании эффективности, предоставляя новую парадигму молекулярного дизайна для точной онкологической диагностики и лечения.

На этой основе настоящее исследование спроектировало и создало новую многофункциональную молекулу DOTA-BLP и её радиомеченный производный ⁶⁸Ga-DOTA-BLP, стремясь достичь динамического мониторинга PD-L1 с использованием ПЭТ-визуализации. Систематическая оценка на моделях мышей с опухолями MC38 продемонстрировала, что этот зонд проявляет превосходные фармакокинетические свойства и специфические возможности визуализации, предоставляя высоко перспективное решение для преодоления узких мест в таргетной терапии PD-L1.