Estudo Clínico de Imagiologia PET com 68Ga-DOTA-BLP no Diagnóstico Não Invasivo de Tumores Malignos

A terapia de bloqueio de pontos de verificação imunológicos (ICB) tornou-se um marco revolucionário na oncologia ao ativar o sistema imunitário do hospedeiro para reconhecer e eliminar células tumorais. Entre estes, a proteína 1 de morte programada (PD-1) e o seu ligando (PD-L1) são atualmente os alvos mais amplamente utilizados na prática clínica. No entanto, dados clínicos indicam que apenas um subconjunto de pacientes beneficia da terapia anti-PD-1/PD-L1. Devido à heterogeneidade do microambiente tumoral e às alterações dinâmicas espaço-temporais na expressão de PD-L1, os métodos de deteção tradicionais baseados em biópsia de tecido muitas vezes não conseguem avaliar de forma abrangente o estado da doença, levando a taxas de resposta ao tratamento limitadas. Portanto, existe uma necessidade urgente de desenvolver estratégias precisas para avaliação não invasiva, em tempo real e dinâmica da expressão de PD-L1 e da resposta ao tratamento.

As técnicas de imagem molecular de medicina nuclear, particularmente a tomografia por emissão de positrões (PET), fornecem um meio crucial para a visualização in vivo não invasiva de biomarcadores tumorais. Dado o papel fundamental do PD-L1 na evasão imunitária tumoral, a monitorização em tempo real dos seus níveis de expressão é de importância significativa para a orientação precisa da imunoterapia. Nos últimos anos, os agentes de radiotraçadores baseados em péptidos e pequenas moléculas têm atraído considerável atenção devido às suas vantagens na penetração tecidual, rápida depuração sanguínea e imagem com elevada relação sinal-ruído. Várias sondas de PD-L1 (por exemplo, [¹⁸F]BMS-986229, [¹⁸F]AlF-NOTA-IMB) demonstraram um potencial de aplicação promissor em estudos pré-clínicos ou clínicos. Entretanto, embora os anticorpos monoclonais PD-1/PD-L1, como o nivolumabe e o atezolizumabe, tenham melhorado significativamente os resultados do tratamento para múltiplos tumores, ainda apresentam limitações inerentes na penetração tecidual, taxa de depuração in vivo, fundo de imagem, imunogenicidade e custo. Além disso, as terapias direcionadas ao PD-L1 isoladamente mostram eficácia limitada em alguns pacientes, levando os investigadores a explorar ainda mais novos mecanismos, como a degradação direcionada de proteínas (PROTAC), para alcançar uma regulação mais abrangente do PD-L1.

Atualmente, os fármacos moleculares PROTAC que visam a degradação de proteínas relacionadas com doenças alcançaram progressos significativos em múltiplos alvos, como a tirosina quinase de Bruton (BTK), o recetor androgénico (AR) e o recetor estrogénico (ER). Estas moléculas alcançam uma regulação eficiente dos níveis de proteínas patogénicas através da identificação precisa das proteínas alvo e do recrutamento de ligases E3 de ubiquitina para iniciar a degradação mediada pelo sistema ubiquitina-proteassoma das proteínas alvo. No entanto, a investigação PROTAC existente concentra-se principalmente em funções terapêuticas, com a distribuição in vivo, a especificidade de direcionamento e a avaliação de eficácia ainda dependentes de métodos indiretos, o que limita a sua tradução clínica. Portanto, desenvolver uma estratégia que possa simultaneamente alcançar "imagem molecular de precisão" e "terapia direcionada" numa única plataforma molecular tem um valor de investigação significativo. Se a imagem PET, a degradação direcionada de proteínas e a terapia de radioleucotrienos (RLT) forem organicamente integradas num único sistema molecular, isso não só permitiria a monitorização visual quantitativa em tempo real da expressão do alvo e dos processos de ação do fármaco, mas também facilitaria a radioterapia de precisão baseada nesta integração. Esta abordagem poderia superar as limitações dos fármacos anticorpo tradicionais na penetração tecidual, sinergia imagem-terapia e previsão de eficácia, fornecendo um novo paradigma de desenho molecular para o diagnóstico e tratamento oncológico de precisão.

Com base nisto, o presente estudo concebeu e construiu uma nova molécula multifuncional DOTA-BLP e o seu derivado radiomarcado ⁶⁸Ga-DOTA-BLP, com o objetivo de alcançar a monitorização dinâmica do PD-L1 utilizando imagem PET. A avaliação sistemática em modelos de ratinho com tumores MC38 demonstrou que esta sonda exibe propriedades farmacocinéticas excelentes e capacidades de imagem específicas, fornecendo uma solução altamente promissora para abordar os problemas de gargalo na terapia direcionada ao PD-L1.