68Ga-DOTA-BLP-PET-kuvantamisen kliininen tutkimus pahanlaatuisten kasvainten invasiivittomassa diagnosoinnissa

Immuunipisteentukoksen (ICB) estohoito on tullut merkkipaalumuutokseksi onkologiassa aktivoimalla isäntäimmunijärjestelmää tunnistamaan ja tuhoamaan kasvinsoluja. Näistä ohjelmoitu kuolemaproteiini 1 (PD-1) ja sen ligandi (PD-L1) ovat tällä hetkellä laajimmin käytettyjä kohteita kliinisessä käytännössä. Kliiniset tiedot kuitenkin osoittavat, että vain osa potilaista hyötyy anti-PD-1/PD-L1 -hoidosta. Kasvainmikroympäristön heterogeenisyyden ja PD-L1-ilmentymän spatiotemporaalisten dynaamisten muutosten vuoksi perinteiset kudosbiopsiaan perustuvat havaintomenetelmät usein epäonnistuvat arvioimaan sairaustilaa kattavasti, mikä johtaa rajoittuneisiin hoitovasteprosentteihin. Siksi on kiireellistä kehittää tarkkoja strategioita PD-L1-ilmentymän ja hoidon vasteen ei-invasiiviseen, reaaliaikaiseen ja dynaamiseen arviointiin.

Ydinfysiikan molekyylikuvaustekniikat, erityisesti positroniemissiotomografia (PET), tarjoavat kriittisen keinon kasvainbiomarkkereiden ei-invasiiviseen in vivo -visualisointiin. Ottaen huomioon PD-L1:n keskeisen roolin kasvainimmunivälttelyssä, sen ilmentymistasojen reaaliaikainen seuranta on merkittävän tärkeää immunoterapian tarkalle ohjaukselle. Viime vuosina peptidi- ja pienmolekyylipohjaiset radiojäljitinaineet ovat keränneet huomattavaa huomiota niiden etujen vuoksi kudostunkeutumisessa, nopeassa verenpuhdistuksessa ja korkean signaali-kohinasuhteen kuvauksessa. Eri PD-L1-anturit (esim. [¹⁸F]BMS-986229, [¹⁸F]AlF-NOTA-IMB) ovat osoittaneet lupaavaa soveltamispotentiaalia esikliinisissä tai kliinisissä tutkimuksissa. Samaan aikaan, vaikka PD-1/PD-L1-monoklonaaliset vasta-aineet kuten nivolumab ja atezolizumab ovat parantaneet merkittävästi useiden kasvainten hoitotuloksia, niillä on edelleen luontaisia rajoituksia kudostunkeutumisessa, in vivo -puhdistusnopeudessa, kuvantamataustassa, immunogeenisuudessa ja kustannuksissa. Lisäksi pelkästään PD-L1-kohdennetut hoidot osoittavat rajoitettua tehoa joissakin potilaissa, mikä kannustaa tutkijoita tutkimaan edelleen uusia mekanismeja kuten proteiinin hajotuskohdentamista (PROTAC) saavuttaakseen kattavampaa PD-L1:n säätelyä.

Tällä hetkellä tautiin liittyvien proteiinien hajotukseen kohdennetut PROTAC-molekyylilääkkeet ovat saavuttaneet merkittävää edistystä useissa kohteissa, kuten Brutonin tyrosiinikinaasissa (BTK), androgeenireseptorissa (AR) ja estrogeenireseptorissa (ER). Nämä molekyylit saavuttavat tehokkaan patogeenisten proteiinien tasojen säätelyn tunnistamalla tarkasti kohdeproteiinit ja rekrytoimalla E3-ubikitiiniligaaseja käynnistämään ubikitiini-proteasomijärjestelmän välittämän kohdeproteiinien hajotuksen. Olemassa oleva PROTAC-tutkimus keskittyy kuitenkin ensisijaisesti terapeuttisiin toimintoihin, ja in vivo -jakautumisessa, kohdentamisspesifisyydessä ja tehon arvioinnissa turvaudutaan edelleen voimakkaasti epäsuoriin menetelmiin, mikä rajoittaa niiden kliinistä siirtoa. Siksi strategian kehittäminen, joka voi samanaikaisesti saavuttaa "tarkan molekyylikuvantamisen" ja "kohdennetun hoidon" yhdellä molekyylialustalla, on merkittävää tutkimusarvoa. Jos PET-kuvantamista, kohdennettua proteiinin hajotusta ja radioleukotrieeniterapiaa (RLT) yhdistetään orgaanisesti yhteen molekyylijärjestelmään, se mahdollistaisi paitsi kohteen ilmentymisen ja lääkevaikutusprosessien reaaliaikaisen, kvantitatiivisen visuaalisen seurannan, myös helpottaisi tarkkaradioterapiaa tähän yhdistämiseen perustuen. Tämä lähestymistapa voisi voittaa perinteisten vasta-ainelääkkeiden rajoitukset kudostunkeutumisessa, kuvantamis-terapiasynergiassa ja tehon ennustamisessa, tarjoten uuden molekyylisuunnitteluparadigman tarkkaan onkologiseen diagnostiikkaan ja hoitoon.

Tämän perusteella tässä tutkimuksessa suunniteltiin ja rakennettiin uusi monitoimimolekyyli DOTA-BLP ja sen radioaktiivisesti leimattu johdannainen ⁶⁸Ga-DOTA-BLP, tavoitteena saavuttaa PD-L1:n dynaaminen seuranta PET-kuvantamisen avulla. Järjestelmällinen arviointi MC38-kasvainkantajahiirimalleissa osoitti, että tämä anturi osoittaa erinomaisia farmakokineettisia ominaisuuksia ja spesifisiä kuvantamiskykyjä, tarjoten erittäin lupaavan ratkaisun PD-L1-kohdennetun terapian pullonkauloihin.