Klinisk undersøgelse af 68Ga-DOTA-BLP PET-billeddannelse i ikke-invasiv diagnostik af ondartede svulster

Immuncheckpoint-blokering (ICB) terapi er blevet et milepælsgennembrud i onkologi ved at aktivere værtens immunsystem til at genkende og eliminere tumorceller. Blandt disse er programmeret dødsprotein 1 (PD-1) og dets ligand (PD-L1) i øjeblikket de mest udbredte mål i klinisk praksis. Kliniske data indikerer imidlertid, at kun en undergruppe af patienter drager fordel af anti-PD-1/PD-L1 terapi. På grund af heterogeniteten i tumormikromiljøet og de rum-tidsmæssige dynamiske ændringer i PD-L1-ekspressionen, formår traditionelle vævsbiopsi-baserede detektionsmetoder ofte ikke at vurdere sygdomsstatus omfattende, hvilket fører til begrænsede behandlingsresponsrater. Derfor er der et presserende behov for at udvikle præcise strategier til ikke-invasiv, realtids og dynamisk evaluering af PD-L1-ekspression og behandlingsrespons.

Kernemedicinske molekylære billeddannelsesteknikker, især positronemissionstomografi (PET), giver et kritisk middel til ikke-invasiv in vivo-visualisering af tumorbimærker. I betragtning af PD-L1's centrale rolle i tumorimmunundvigelse, er realtidsmonitorering af dets ekspressionsniveauer af betydelig vigtighed for den præcise vejledning af immunterapi. I de senere år har radiotracer-midler baseret på peptider og små molekyler tiltrukket betydelig opmærksomhed på grund af deres fordele i vævspenetration, hurtig blodklarance og billeddannelse med højt signal-støj-forhold. Forskellige PD-L1-sonder (f.eks. [¹⁸F]BMS-986229, [¹⁸F]AlF-NOTA-IMB) har demonstreret lovende anvendelsespotentiale i prækliniske eller kliniske studier. Samtidig har PD-1/PD-L1-monoklonale antistoffer som nivolumab og atezolizumab, selvom de har forbedret behandlingsresultaterne for flere tumorer betydeligt, stadig iboende begrænsninger i vævspenetration, in vivo-klarancehastighed, billedbaggrund, immunogenicitet og omkostninger. Derudover viser PD-L1-målrettede terapier alene begrænset effektivitet hos nogle patienter, hvilket får forskere til yderligere at udforske nye mekanismer såsom protein-nedbrydningsmålsætning (PROTAC) for at opnå mere omfattende regulering af PD-L1.

I øjeblikket har PROTAC-molekylære lægemidler, der sigter mod nedbrydning af sygdomsrelaterede proteiner, opnået betydelige fremskridt i flere mål, såsom Brutons tyrosinkinase (BTK), androgenreceptor (AR) og østrogenreceptor (ER). Disse molekyler opnår effektiv regulering af patogene proteinniveauer ved præcist at identificere målproteiner og rekruttere E3-ubiquitin-ligaser til at initiere ubiquitin-proteasomsystem-medieret nedbrydning af målproteiner. Eksisterende PROTAC-forskning fokuserer dog primært på terapeutiske funktioner, hvor in vivo-distribution, målrettet specifikitet og effektivitetsvurdering stadig i høj grad afhænger af indirekte metoder, hvilket begrænser deres kliniske oversættelse. Derfor har udviklingen af en strategi, der samtidigt kan opnå "præcis molekylær billeddannelse" og "målrettet terapi" på en enkelt molekylær platform, betydelig forskningsværdi. Hvis PET-billeddannelse, målrettet protein-nedbrydning og radioleukotrien-terapi (RLT) organisk integreres i et enkelt molekylært system, ville det ikke kun muliggøre realtids, kvantitativ visuel monitorering af mål-ekspression og lægemiddelshandlingsprocesser, men også lette præcisionsstråleterapi baseret på denne integration. Denne tilgang kunne overvinde begrænsningerne af traditionelle antistoflægemidler i vævspenetration, billeddannelse-terapi-synergi og effektivitetsforudsigelse, og give et nyt molekylært designparadigme for præcisionsonkologisk diagnostik og behandling.

Baseret på dette designede og konstruerede nærværende studie et nyt multifunktionelt molekyle DOTA-BLP og dets radiolablerede derivat ⁶⁸Ga-DOTA-BLP, med det formål at opnå dynamisk monitorering af PD-L1 ved hjælp af PET-billeddannelse. Systematisk evaluering i MC38-tumorbærende musemodeller demonstrerede, at denne sonde udviser fremragende farmakokinetiske egenskaber og specifik billeddannelsesevne, hvilket giver en meget lovende løsning til at adressere flaskehalsproblemerne i PD-L1-målrettet terapi.