Étude clinique de l'imagerie PET au 68Ga-DOTA-BLP dans le diagnostic non invasif des tumeurs malignes

Le blocage des points de contrôle immunitaires (thérapie ICB) est devenu une percée majeure en oncologie en activant le système immunitaire de l'hôte pour reconnaître et éliminer les cellules tumorales. Parmi ceux-ci, la protéine 1 de mort programmée (PD-1) et son ligand (PD-L1) sont actuellement les cibles les plus largement utilisées en pratique clinique. Cependant, les données cliniques indiquent que seule une sous-population de patients bénéficie de la thérapie anti-PD-1/PD-L1. En raison de l'hétérogénéité du microenvironnement tumoral et des changements dynamiques spatio-temporels dans l'expression de PD-L1, les méthodes de détection traditionnelles basées sur la biopsie tissulaire échouent souvent à évaluer de manière exhaustive l'état de la maladie, conduisant à des taux de réponse au traitement limités. Par conséquent, il est urgent de développer des stratégies précises pour l'évaluation non invasive, en temps réel et dynamique de l'expression de PD-L1 et de la réponse au traitement.

Les techniques d'imagerie moléculaire en médecine nucléaire, en particulier la tomographie par émission de positons (TEP), fournissent un moyen crucial pour la visualisation in vivo non invasive des biomarqueurs tumoraux. Étant donné le rôle central de PD-L1 dans l'évasion immunitaire tumorale, la surveillance en temps réel de ses niveaux d'expression est d'une importance significative pour le guidage précis de l'immunothérapie. Ces dernières années, les agents de radiotraceurs basés sur des peptides et de petites molécules ont suscité une attention considérable en raison de leurs avantages en matière de pénétration tissulaire, de clairance sanguine rapide et d'imagerie à haut rapport signal/bruit. Diverses sondes PD-L1 (par exemple, [¹⁸F]BMS-986229, [¹⁸F]AlF-NOTA-IMB) ont démontré un potentiel d'application prometteur dans des études précliniques ou cliniques. Parallèlement, bien que les anticorps monoclonaux PD-1/PD-L1 tels que le nivolumab et l'atezolizumab aient considérablement amélioré les résultats thérapeutiques pour de multiples tumeurs, ils présentent toujours des limites inhérentes en termes de pénétration tissulaire, de taux de clairance in vivo, de fond d'imagerie, d'immunogénicité et de coût. De plus, les thérapies ciblant PD-L1 seules montrent une efficacité limitée chez certains patients, incitant les chercheurs à explorer davantage de nouveaux mécanismes tels que le ciblage de la dégradation des protéines (PROTAC) pour atteindre une régulation plus complète de PD-L1.

Actuellement, les médicaments moléculaires PROTAC ciblant la dégradation des protéines liées à la maladie ont réalisé des progrès significatifs sur de multiples cibles, telles que la tyrosine kinase de Bruton (BTK), le récepteur aux androgènes (AR) et le récepteur aux œstrogènes (ER). Ces molécules atteignent une régulation efficace des niveaux de protéines pathogènes en identifiant précisément les protéines cibles et en recrutant des ligases E3 d'ubiquitine pour initier la dégradation des protéines cibles médiée par le système ubiquitine-protéasome. Cependant, la recherche PROTAC existante se concentre principalement sur les fonctions thérapeutiques, la distribution in vivo, la spécificité de ciblage et l'évaluation de l'efficacité dépendant encore fortement de méthodes indirectes, ce qui limite leur traduction clinique. Par conséquent, développer une stratégie qui peut simultanément réaliser « l'imagerie moléculaire de précision » et la « thérapie ciblée » sur une seule plateforme moléculaire présente une valeur de recherche significative. Si l'imagerie TEP, la dégradation ciblée des protéines et la thérapie par radioleukotriènes (RLT) sont intégrées de manière organique dans un seul système moléculaire, cela permettrait non seulement une surveillance visuelle quantitative en temps réel de l'expression de la cible et des processus d'action du médicament, mais faciliterait également la radiothérapie de précision basée sur cette intégration. Cette approche pourrait surmonter les limites des médicaments anticorps traditionnels en matière de pénétration tissulaire, de synergie imagerie-thérapie et de prédiction de l'efficacité, fournissant un nouveau paradigme de conception moléculaire pour le diagnostic et le traitement de précision en oncologie.

Sur cette base, la présente étude a conçu et construit une nouvelle molécule multifonctionnelle DOTA-BLP et son dérivé radiomarqué ⁶⁸Ga-DOTA-BLP, visant à réaliser une surveillance dynamique de PD-L1 en utilisant l'imagerie TEP. L'évaluation systématique dans des modèles de souris porteuses de tumeurs MC38 a démontré que cette sonde présente d'excellentes propriétés pharmacocinétiques et des capacités d'imagerie spécifiques, fournissant une solution très prometteuse pour résoudre les problèmes de goulot d'étranglement dans la thérapie ciblant PD-L1.