Klinisk studie av 68Ga-DOTA-BLP PET-bildediagnostikk i ikke-invasiv diagnostisering av ondartede svulster

Immunsjekkpunktblokkade (ICB)-terapi har blitt et milepælegjennombrudd i onkologi ved å aktivere vertens immunsystem til å gjenkjenne og eliminere tumorceller. Blant disse er programmert dødsprotein 1 (PD-1) og dets ligand (PD-L1) for tiden de mest brukte målene i klinisk praksis. Kliniske data indikerer imidlertid at bare en undergruppe av pasienter har nytte av anti-PD-1/PD-L1-terapi. På grunn av heterogeniteten i tumormikromiljøet og de romtidsdynamiske endringene i PD-L1-uttrykk, klarer ofte tradisjonelle vevsbiopsibaserte deteksjonsmetoder ikke å vurdere sykdomstilstanden helhetlig, noe som fører til begrensede behandlingsresponsrater. Derfor er det et presserende behov for å utvikle presise strategier for ikke-invasiv, sanntids og dynamisk evaluering av PD-L1-uttrykk og behandlingsrespons.

Nukleærmedisinske molekylære bildebehandlingsteknikker, spesielt positronemisjonstomografi (PET), gir et avgjørende middel for ikke-invasiv in vivo-visualisering av tumormarkører. Gitt den sentrale rollen til PD-L1 i tumorimmununngåelse, er sanntidsovervåkning av uttrykksnivåene av betydelig viktighet for presis veiledning av immunterapi. De siste årene har radioaktive sporstoffagenter basert på peptider og små molekyler fått betydelig oppmerksomhet på grunn av sine fordeler i vevspenetrering, rask blodklarering og bildebehandling med høyt signal-støy-forhold. Ulike PD-L1-sonder (f.eks. [¹⁸F]BMS-986229, [¹⁸F]AlF-NOTA-IMB) har vist lovende anvendelsespotensial i prekliniske eller kliniske studier. Samtidig, selv om PD-1/PD-L1-monoklonale antistoffer som nivolumab og atezolizumab har forbedret behandlingsresultatene for flere tumorer betydelig, viser de fortsatt iboende begrensninger i vevspenetrering, in vivo-klarering, bildegrunnlag, immunogenitet og kostnad. I tillegg viser PD-L1-målrettede terapier alene begrenset effekt hos noen pasienter, noe som får forskere til å utforske nye mekanismer som proteindegraderingsmåling (PROTAC) for å oppnå mer helhetlig regulering av PD-L1.

For tiden har PROTAC-molekylære legemidler som tar sikte på degradering av sykdomsrelaterte proteiner oppnådd betydelige fremskritt i flere mål, som Brutons tyrosinkinase (BTK), androgenreseptor (AR) og østrogenreseptor (ER). Disse molekylene oppnår effektiv regulering av patogene proteinnivåer ved å identifisere målproteinene presist og rekruttere E3-ubikvitinligaser for å initiere ubiquitin-proteasomsystem-medierte degraderinger av målproteinene. Eksisterende PROTAC-forskning fokuserer imidlertid primært på terapeutiske funksjoner, med in vivo-distribusjon, målspecificitet og effektevaluering som fortsatt i stor grad er avhengige av indirekte metoder, noe som begrenser deres kliniske oversettelse. Derfor har utvikling av en strategi som samtidig kan oppnå «presis molekylær bildebehandling» og «målmessig terapi» på en enkelt molekylær plattform betydelig forskningsverdi. Hvis PET-bildebehandling, målrettet proteindegradering og radioleukotrienterapi (RLT) organisk integreres i et enkelt molekylært system, vil det ikke bare muliggjøre sanntids, kvantitativ visuell overvåkning av måluttrykk og legemiddelvirkningsprosesser, men også legge til rette for presis stråleterapi basert på denne integrasjonen. Denne tilnærmingen kan overvinne begrensningene til tradisjonelle antistofflegemidler i vevspenetrering, bildebehandlings-terapisynergi og effektprediksjon, og gi et nytt molekylært designparadigme for presis onkologidiagnostikk og behandling.

Basert på dette designet og konstruerte den nåværende studien et nytt multifunksjonelt molekyl DOTA-BLP og dets radiolabelte derivat ⁶⁸Ga-DOTA-BLP, med sikte på å oppnå dynamisk overvåkning av PD-L1 ved bruk av PET-bildebehandling. Systematisk evaluering i MC38-tumorbærende musemodeller viste at denne sonden utviser utmerkede farmakokinetiske egenskaper og spesifikke bildebehandlingsevner, og gir en svært lovende løsning for å håndtere flaskehalsproblemene i PD-L1-målrettet terapi.