Klinisk studie av 68Ga-DOTA-BLP PET-avbildning för icke-invasiv diagnostik av maligna tumörer

Immuncheckpunktsblockad (ICB)-terapi har blivit en milstolpe inom onkologi genom att aktivera värdens immunsystem att känna igen och eliminera tumörceller. Bland dessa är programmerad dödsprotein 1 (PD-1) och dess ligand (PD-L1) för närvarande de mest använda målen i klinisk praktik. Kliniska data indikerar dock att endast en delmängd av patienter drar nytta av anti-PD-1/PD-L1-terapi. På grund av heterogeniteten i tumörmikromiljön och de spatiotemporala dynamiska förändringarna i PD-L1-uttryck misslyckas traditionella vävnadsbiopsibaserade detektionsmetoder ofta med att heltäckande bedöma sjukdomstillståndet, vilket leder till begränsade behandlingssvarsfrekvenser. Därför finns ett brådskande behov av att utveckla precisa strategier för icke-invasiv, realtids och dynamisk utvärdering av PD-L1-uttryck och behandlingssvar.

Nukleärmedicinska molekylära avbildningstekniker, särskilt positronemissionstomografi (PET), tillhandahåller ett kritiskt verktyg för icke-invasiv in vivo-visualisering av tumörmarkörer. Med tanke på PD-L1:s avgörande roll i tumörimmunundvikande är realtidsövervakning av dess uttrycksnivåer av betydande vikt för den precisa vägledningen av immunterapi. Under de senaste åren har radiotracerbaserade ämnen baserade på peptider och små molekyler fått avsevärd uppmärksamhet på grund av deras fördelar i vävnadsgenomträngning, snabb blodrensning och hög signal-brus-förhållande vid avbildning. Olika PD-L1-sonder (t.ex. [¹⁸F]BMS-986229, [¹⁸F]AlF-NOTA-IMB) har visat lovande tillämpningspotential i prekliniska eller kliniska studier. Samtidigt, även om PD-1/PD-L1-monoklonala antikroppar som nivolumab och atezolizumab har förbättrat behandlingsresultaten för flera tumörer avsevärt, uppvisar de fortfarande inneboende begränsningar i vävnadsgenomträngning, in vivo-rensningshastighet, avbildningsbakgrund, immunogenicitet och kostnad. Dessutom visar PD-L1-riktade terapier ensamma begränsad effektivitet hos vissa patienter, vilket uppmuntrar forskare att ytterligare utforska nya mekanismer såsom proteindegraderingsmålsättning (PROTAC) för att uppnå mer omfattande reglering av PD-L1.

För närvarande har PROTAC-molekylära läkemedel som riktar sig till degradering av sjukdomsrelaterade proteiner uppnått betydande framsteg inom flera mål, såsom Brutons tyrosinkinas (BTK), androgenreceptor (AR) och östrogenreceptor (ER). Dessa molekyler uppnår effektiv reglering av patogena proteinnivåer genom att exakt identifiera målprotein och rekrytera E3-ubikvitinligaser för att initiera ubikvitin-proteasomsystem-medierad degradering av målprotein. Befintlig PROTAC-forskning fokuserar dock främst på terapeutiska funktioner, med in vivo-distribution, målspecificitet och effektutvärdering som fortfarande är starkt beroende av indirekta metoder, vilket begränsar deras kliniska översättning. Därför har utvecklingen av en strategi som samtidigt kan uppnå "precision molekylär avbildning" och "målinriktad terapi" på en enda molekylär plattform betydande forskningsvärde. Om PET-avbildning, målproteindegradering och radioleukotrienterapi (RLT) organisk integreras i ett enda molekylärt system skulle det inte bara möjliggöra realtids, kvantitativ visuell övervakning av måluttryck och läkemedelsverkningsprocesser utan även underlätta precisionsstrålbehandling baserad på denna integration. Detta tillvägagångssätt skulle kunna övervinna begränsningarna hos traditionella antikroppsläkemedel i vävnadsgenomträngning, avbildning-terapi-synergi och effektprediktion, vilket tillhandahåller ett nytt molekylärt designparadigm för precisionsonkologisk diagnostik och behandling.

Baserat på detta har denna studie designat och konstruerat en ny multifunktionell molekyl DOTA-BLP och dess radiolabelerade derivat ⁶⁸Ga-DOTA-BLP, med målet att uppnå dynamisk övervakning av PD-L1 med PET-avbildning. Systematisk utvärdering i MC38-tumörburna musmodeller visade att denna sond uppvisar utmärkta farmakokinetiska egenskaper och specifika avbildningsförmågor, vilket tillhandahåller en mycket lovande lösning för att hantera flaskhalsfrågorna inom PD-L1-riktad terapi.