Kliniczne badanie obrazowania PET za pomocą 68Ga-DOTA-BLP w nieinwazyjnej diagnostyce nowotworów złośliwych

Terapia blokady punktów kontrolnych immunologicznych (ICB) stała się przełomowym kamieniem milowym w onkologii, aktywując układ odpornościowy gospodarza do rozpoznawania i eliminacji komórek nowotworowych. Wśród nich białko 1 związane z programowaną śmiercią (PD-1) i jego ligand (PD-L1) są obecnie najszerzej stosowanymi celami w praktyce klinicznej. Jednak dane kliniczne wskazują, że tylko część pacjentów odnosi korzyści z terapii przeciwko PD-1/PD-L1. Ze względu na heterogeniczność mikrośrodowiska guza oraz czasowo-przestrzenne dynamiczne zmiany w ekspresji PD-L1, tradycyjne metody wykrywania oparte na biopsji tkankowej często nie są w stanie kompleksowo ocenić stanu choroby, prowadząc do ograniczonych wskaźników odpowiedzi na leczenie. Dlatego istnieje pilna potrzeba opracowania precyzyjnych strategii nieinwazyjnej, w czasie rzeczywistym i dynamicznej oceny ekspresji PD-L1 oraz odpowiedzi na leczenie.

Techniki obrazowania molekularnego w medycynie nuklearnej, w szczególności pozytonowa tomografia emisyjna (PET), stanowią kluczowe narzędzie do nieinwazyjnej wizualizacji biomarkerów nowotworowych in vivo. Biorąc pod uwagę kluczową rolę PD-L1 w unikaniu odpowiedzi immunologicznej przez guza, monitorowanie w czasie rzeczywistym poziomów jego ekspresji ma istotne znaczenie dla precyzyjnego prowadzenia immunoterapii. W ostatnich latach znaczniki radioaktywne oparte na peptydach i małych cząsteczkach zyskały znaczne zainteresowanie ze względu na ich zalety w penetracji tkanek, szybkim klirensie z krwi oraz obrazowaniu o wysokim stosunku sygnału do szumu. Różne sondy PD-L1 (np. [¹⁸F]BMS-986229, [¹⁸F]AlF-NOTA-IMB) wykazały obiecujący potencjał aplikacyjny w badaniach przedklinicznych lub klinicznych. Jednocześnie, chociaż przeciwciała monoklonalne przeciwko PD-1/PD-L1, takie jak niwolumab i atezolizumab, znacząco poprawiły wyniki leczenia wielu nowotworów, nadal wykazują one inherentne ograniczenia w penetracji tkanek, szybkości klirensu in vivo, tle obrazowania, immunogenności i kosztach. Ponadto, same terapie celowane w PD-L1 wykazują ograniczoną skuteczność u niektórych pacjentów, skłaniając badaczy do dalszego poszukiwania nowych mechanizmów, takich jak celowana degradacja białek (PROTAC), w celu osiągnięcia bardziej kompleksowej regulacji PD-L1.

Obecnie, leki molekularne PROTAC celujące w degradację białek związanych z chorobą osiągnęły znaczący postęp w przypadku wielu celów, takich jak kinaza tyrozynowa Brutona (BTK), receptor androgenowy (AR) i receptor estrogenowy (ER). Cząsteczki te osiągają efektywną regulację poziomów białek patogennych poprzez precyzyjną identyfikację białek docelowych i rekrutację ligaz ubikwityny E3, aby zainicjować degradację białek docelowych zależną od układu ubikwityna-proteasom. Jednak istniejące badania nad PROTAC koncentrują się głównie na funkcjach terapeutycznych, a dystrybucja in vivo, specyficzność celowania i ocena skuteczności wciąż w dużej mierze zależą od metod pośrednich, co ogranicza ich translację kliniczną. Dlatego opracowanie strategii, która może jednocześnie osiągnąć „precyzyjne obrazowanie molekularne” i „terapię celowaną” na jednej platformie molekularnej, ma istotną wartość badawczą. Jeśli obrazowanie PET, celowana degradacja białek i terapia radioleukotrienowa (RLT) zostaną organicznie zintegrowane w jeden system molekularny, umożliwi to nie tylko monitorowanie wizualne w czasie rzeczywistym i ilościowe ekspresji celu oraz procesów działania leku, ale także ułatwi precyzyjną radioterapię opartą na tej integracji. To podejście mogłoby przezwyciężyć ograniczenia tradycyjnych leków przeciwciał w penetracji tkanek, synergii obrazowania i terapii oraz przewidywaniu skuteczności, dostarczając nowego paradygmatu projektowania molekularnego dla precyzyjnej diagnostyki i leczenia onkologicznego.

W oparciu o to, niniejsze badanie zaprojektowało i skonstruowało nową, wielofunkcyjną cząsteczkę DOTA-BLP oraz jej znakowany radioaktywnie pochodny ⁶⁸Ga-DOTA-BLP, mając na celu osiągnięcie dynamicznego monitorowania PD-L1 przy użyciu obrazowania PET. Systematyczna ocena w modelach mysich z guzami MC38 wykazała, że ta sonda wykazuje doskonałe właściwości farmakokinetyczne i specyficzne zdolności obrazowania, dostarczając wysoce obiecującego rozwiązania dla przezwyciężenia wąskich gardeł w terapii celowanej w PD-L1.