Klinická studie zobrazování pomocí 68Ga-DOTA-BLP PET při neinvazivní diagnostice maligních nádorů

Imunitní checkpoint blokáda (ICB) terapie se stala milníkovým průlomem v onkologii aktivací hostitelského imunitního systému k rozpoznání a eliminaci nádorových buněk. Mezi nimi jsou programovaná smrt protein 1 (PD-1) a jeho ligand (PD-L1) v současné klinické praxi nejrozšířenějšími cíli. Klinická data však ukazují, že pouze část pacientů profituje z anti-PD-1/PD-L1 terapie. Kvůli heterogenitě nádorového mikroprostředí a časoprostorovým dynamickým změnám v expresi PD-L1 tradiční detekční metody založené na tkáňové biopsii často nedokážou komplexně posoudit stav onemocnění, což vede k omezeným míram léčebné odpovědi. Proto je naléhavě potřeba vyvinout přesné strategie pro neinvazivní, reálný čas a dynamické hodnocení exprese PD-L1 a léčebné odpovědi.

Molekulární zobrazovací techniky nukleární medicíny, zejména pozitronová emisní tomografie (PET), poskytují kritický prostředek pro neinvazivní in vivo vizualizaci nádorových biomarkerů. Vzhledem ke klíčové roli PD-L1 v imunitním úniku nádoru je monitorování jeho expresních hladin v reálném čase významné pro přesné vedení imunoterapie. V posledních letech radioaktivní značicí látky založené na peptidech a malých molekulách získaly značnou pozornost díky svým výhodám v penetraci tkání, rychlém krevním clearance a vysokém poměru signálu k šumu. Různé PD-L1 sondy (např. [¹⁸F]BMS-986229, [¹⁸F]AlF-NOTA-IMB) prokázaly slibný aplikační potenciál v preklinických nebo klinických studiích. Mezitím, ačkoli monoklonální protilátky PD-1/PD-L1 jako nivolumab a atezolizumab významně zlepšily léčebné výsledky u mnoha nádorů, stále vykazují inherentní omezení v penetraci tkání, rychlosti in vivo clearance, zobrazovacím pozadí, imunogenicitě a nákladech. Navíc PD-L1 cílené terapie samotné vykazují omezenou účinnost u některých pacientů, což vede výzkumníky k dalšímu zkoumání nových mechanismů jako je cílená degradace proteinů (PROTAC) k dosažení komplexnější regulace PD-L1.

V současné době PROTAC molekulární léky cílené na degradaci onemocnění souvisejících proteinů dosáhly významného pokroku u mnoha cílů, jako je Brutonova tyrosinkináza (BTK), androgenní receptor (AR) a estrogenní receptor (ER). Tyto molekuly dosahují účinné regulace hladin patogenních proteinů přesnou identifikací cílových proteinů a náborem E3 ubikvitin ligáz k zahájení ubikvitin-proteazomovým systémem zprostředkované degradace cílových proteinů. Stávající výzkum PROTAC se však primárně zaměřuje na terapeutické funkce, s in vivo distribucí, cílovou specifitou a hodnocením účinnosti stále silně závislými na nepřímých metodách, což omezuje jejich klinický přenos. Proto vyvinutí strategie, která může současně dosáhnout "přesného molekulárního zobrazování" a "cílené terapie" na jedné molekulární platformě, má významnou výzkumnou hodnotu. Pokud PET zobrazování, cílená degradace proteinů a radioleukotrienová terapie (RLT) jsou organicky integrovány do jediného molekulárního systému, umožnilo by to nejen reálný čas, kvantitativní vizuální monitorování cílové exprese a procesů účinku léku, ale také usnadnilo přesnou radioterapii založenou na této integraci. Tento přístup by mohl překonat omezení tradičních protilátkových léků v penetraci tkání, synergii zobrazování a terapie a predikci účinnosti, poskytující nový molekulární designový paradigma pro přesnou onkologickou diagnostiku a léčbu.

Na základě toho tato studie navrhla a sestavila novou multifunkční molekulu DOTA-BLP a její radioaktivně značený derivát ⁶⁸Ga-DOTA-BLP, s cílem dosáhnout dynamického monitorování PD-L1 pomocí PET zobrazování. Systematické hodnocení v MC38 nádorem nesoucích myších modelech prokázalo, že tato sonda vykazuje vynikající farmakokinetické vlastnosti a specifické zobrazovací schopnosti, poskytující vysoce slibné řešení k řešení problémů úzkého místa v PD-L1 cílené terapii.