Union-FAST：一种智能代理干预措施，旨在提高已诊断但未接受治疗的乙型肝炎患者的抗病毒治疗接受率 (Union-FAST)

1. 研究概述 1.1 研究标题 智能代理干预（Union-FAST）提高已诊断但未治疗乙肝患者的抗病毒治疗启动率：一项多中心前瞻性研究 1.2 研究依据 世界卫生组织（WHO）2016年全球肝炎战略目标是到2030年实现≥90%的诊断覆盖率和≥80%的治疗覆盖率[1]。 然而，全球进展依然缓慢：2024年，仅有26.1%的慢性乙肝（CHB）患者被诊断，14.6%接受了抗病毒治疗；截至2022年底，仅13%的感染者知晓其感染状态，且<3%正在接受治疗[2-3]。 中国作为全球HBV负担最重的国家，同样面临差距——2022年中国国家指南发布后，武汉协和医院的抗病毒治疗启动率仅从55%上升至62%，仍远低于WHO目标[4]。

已诊断但未治疗（DBU）的CHB患者面临主要障碍，包括疾病知识有限、担心药物不良反应、碎片化的诊疗路径以及医患沟通不足。 传统的医院随访依赖于集成的医院信息系统，限制了其在二级和社区医疗中的可扩展性[5]。 相比之下，基于AI的智能代理模型能够通过网络/移动设备提供教育、动态随访和风险评估，在CHB管理中已有成熟应用（例如，95%的诊断一致性、实时生成符合指南的治疗方案）[6]。

本研究评估Union-Agent——一个在中国国家重点研发计划（2022YFC2305100）支持下开发的基于云端的AI助手，它集成了语音识别、自然语言处理、知识图谱检索和大语言模型推理——针对DBU CHB患者。 Union-FAST框架（发现DBU患者、分析障碍、制定干预策略、工具实施）旨在弥合诊疗差距并提高抗病毒治疗启动率。

1.3 研究目的 主要目的 评估Union-Agent是否能使符合2022年《中国慢性乙型肝炎防治指南》适应症的DBU CHB患者的6个月抗病毒治疗启动率较基线提高至少10个百分点（或相对提高50%）。

次要目的

1. 通过Union-Agent的数据收集和分析，识别DBU CHB患者中抗病毒治疗的多层次障碍（个体、医疗系统、社会层面）。
2. 通过Union-Agent的智能教育模块，在6个月内使≥80%的DBU患者的核心HBV知识认知得到改善。
3. 提高有既往不规则随访史的DBU患者的随访依从性（缩短复查间隔、提高按时就诊率）。
4. 通过实时风险预警和早期干预，及时发现高危事件（ALT骤升、HBV DNA反弹、早期肝硬化、肝细胞癌风险），并降低终末期肝病发病率。
5. 优化分级诊疗路径，减少不必要的三级医院转诊、等待时间和患者经济负担。

1.4 研究设计

一项多中心、前瞻性、双队列（观察性+干预性）研究，采用自身基线对照设计。 研究包括两个核心阶段：

1. 基线横断面调查：描述DBU患者特征，识别治疗障碍，并建立用于干预的分层变量。
2. 前瞻性干预队列：患者接受常规诊疗外加四项Union-Agent驱动的服务，并收集实时数据以评估治疗启动率和临床结局。

研究场所：中国8个合作中心（三级、二级及社区医院）

• 华中科技大学同济医学院附属协和医院（牵头）
• 武汉大学中南医院
• 石河子大学医学院第一附属医院
• 十堰市太和医院
• 宜昌市中心人民医院
• 安徽医科大学第二附属医院
• 武汉市金银潭医院
• 秭归县人民医院 干预措施：Union-Agent（基于网页/移动端的AI平台），包含针对患者的四个核心模块和一个专门的医生门户（详见第3节）。

对照：自身基线（除常规临床诊疗外，无额外数字干预）。

2. 研究人群 2.1 诊断标准 CHB定义为根据最新《中国慢性乙型肝炎防治指南》，HBsAg持续阳性≥6个月。

2.2 纳入标准

1. 年龄≥18岁，HBsAg持续阳性≥6个月。
2. 未接受过核苷（酸）类似物（NUCs）治疗（初治），或既往接受过NUC治疗但过去6个月未用药（DBU状态）。
3. 能够独立使用智能手机或在家庭成员协助下使用。
4. 自愿提供书面知情同意（电子版），并同意研究程序和随访。

2.3 排除标准

1. 严重精神或认知障碍，影响研究合作。
2. 目前正在参加其他可能影响HBV治疗决策的干预性临床试验。
3. 即使有监督也无法使用智能手机。

4. 拒绝签署知情同意书。 2.4 样本量依据 样本量计算采用经典的单一比例精确度公式（95%置信区间）：N = (Z_{0.975}^2 * p*(1-p)) / d^2

   • Z0.975=1.96 （95% CI 标准正态离差）
   • p=0.5 （保守估计以最大化方差）
   • d=0.022 （允许误差幅度：±2.2个百分点） 计算样本量：1,985名患者。 考虑：DEFF = 1 + (m - 1) * ρ
   • 设计效应（DEFF）：1.5-3.0，用于调整多中心设计中的中心内相关性。

   • 失访率：10-15%。 最终计划入组：2,000名DBU CHB患者（预计筛选：2,200名患者；入组期：6个月）。

     3. 干预措施：Union-Agent AI平台 Union-Agent是为HBV管理开发的基于云端的智能代理，具有双向界面（医生+患者），实现教育、用药、随访和转诊的闭环管理。 所有功能均符合2022年中国CHB指南和2024年WHO HBV治疗指南。

3.1 患者核心服务

1. 基于指南的个性化教育：根据基线HBV知识水平定制，包括简明疾病信息、抗病毒获益、药物安全性以及简短知识评估。
2. 标准化治疗建议：提供清晰、易于理解的一线NUC方案（恩替卡韦[ETV]、富马酸替诺福韦二吡呋酯[TDF]、富马酸丙酚替诺福韦[TAF]）指导。
3. 个体化用药提醒：实时记录依从性、漏服提醒以及常见不良反应应对策略。
4. 语义化随访和风险评估：患者自报症状（语音/图像输入），转化为结构化数据，并进行自动风险分层，对高危事件实时预警。
5. 自动化日程安排：提醒常规复查、实验室检查及预约；支持上传化验结果供医生审阅。

3.2 医生门户功能

1. 创建患者档案，并根据国家指南验证抗病毒治疗资格。
2. 对符合条件但未治疗的DBU患者进行自动提醒。
3. 审阅患者自报症状、结构化风险评估和高危事件预警。
4. 向患者界面推送定制化教育、用药提醒和随访任务。
5. 与患者直接沟通（提醒、转诊链接和临床评估），针对失访或未完成任务者。
6. 生成个体化长期风险评估（肝硬化、肝细胞癌、肝衰竭）。

3.3 数据安全与隐私

• 通过多因素认证限制授权人员访问。
• 所有数据以去标识化、加密格式导出（k-匿名化、联邦学习；符合ISO/IEC 27799）。
• 统一的数据治理框架，遵守中国国家信息安全法规、《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）标准。
• 隐私泄露风险：<2%。 4. 研究程序与时间线

总研究时长为18个月，分为4个阶段（Union-FAST实施贯穿所有阶段）：

阶段 时间框架 关键活动

1. 研究设置与系统验证 第0-2个月 完成Union-Agent模块；进行2轮模拟；获得机构审查委员会（IRB）/伦理委员会（EC）批准；培训所有中心的研究者。
2. 患者招募与基线调查 第3-8个月 筛选2,200名患者；入组2,000名符合条件的DBU患者；通过Union-Agent移动界面进行横断面基线调查（人口学、病史、HBV知识、治疗障碍）；建立基线治疗启动率和分层变量。
3. 干预与实时数据收集 第9-14个月 实施为期6个月的Union-Agent干预；收集实时数据（治疗启动、用药依从性、随访就诊、实验室结果、高危事件）；提供常规临床诊疗外加Union-Agent服务。
4. 数据分析与报告 第15-18个月 全面数据清理和统计分析；准备临床研究报告；起草1-2篇同行评审稿件；在AASLD 2026/APASL 2027上报告中期结果；2027年提交最终稿件。

4.1 随访要求

• 频率：通过Union-Agent进行实时数字随访；根据常规CHB诊疗指南进行现场/临床随访（根据患者风险分层调整）。
• 评估：HBV知识测试（基线+6个月）；实验室检查（ALT、HBV DNA、肝功能；根据临床需要）；治疗启动状态（6个月）；高危事件检测（实时）；患者满意度调查（6个月）。

4.2 个体患者的研究终止

1. 患者自愿退出。
2. 发生与研究无关的严重疾病或死亡，无法继续参与研究。
3. 患者违反方案（例如，不遵守Union-Agent使用规定）。
4. 研究者决定（例如，临床状况恶化需要紧急干预）。

5. 结局指标 5.1 主要结局 符合2022年中国CHB指南适应症的DBU患者的6个月抗病毒治疗启动率：

   • 绝对提高：较基线≥10个百分点。
   • 相对提高：较基线提高50%。 5.2 次要结局

1. 障碍特征描述：通过基线和干预阶段数据（Union-Agent调查和临床记录），识别个体/医疗系统/社会层面的治疗障碍。
2. HBV知识获取：在6个月内核心HBV知识正确认知率≥80%的患者比例。
3. 随访依从性：平均复查间隔的变化（较基线减少30%）；按时就诊率；随访完成率。
4. 高危事件检测：实时检测到的高危事件（ALT骤升、HBV DNA反弹、早期肝硬化）比例（≥90%）；终末期肝病事件发生率（与历史对照比较）。
5. 诊疗路径优化：减少不必要的三级医院转诊；平均预约等待时间缩短；患者满意度评分（6个月时≥80/100分）。
6. 用药依从性：用药依从性≥80%的患者比例（通过Union-Agent实时记录）。

5.3 安全性结局

本研究不涉及额外的药物/手术干预（仅为基于数字AI的诊疗支持）。 安全性结局包括：

• 与常规HBV抗病毒治疗相关的不良事件（通过Union-Agent和临床记录捕获）。

• 严重不良事件（SAE）：任何与HBV或其治疗相关的危及生命、致残或致死性事件（在24小时内报告给IRB/EC）。

• 预计无与Union-Agent使用相关的不良事件（非侵入性数字干预）。 6. 统计分析 6.1 分析集

  1. 意向性治疗（ITT）集：所有入组患者（主要分析集），无论干预依从性或失访情况。
  2. 符合方案（PP）集：完成6个月干预并遵守所有研究程序的患者（敏感性分析集）。

6.2 描述性统计

• 连续变量：均值±标准差（SD）或中位数（四分位距，IQR）（根据正态性检验）。

• 分类变量：频数和百分比（n, %）。 6.3 推断性统计

  1. 主要结局：使用广义估计方程（GEE）（调整中心内相关性）估计6个月治疗启动率；使用广义线性混合模型（GLMM）作为稳健性检验。

  2. 次要结局：

     o 比例结局（HBV知识、高危事件检测）：卡方检验/Fisher精确检验；逻辑回归（调整聚类效应）。

     o 连续结局（复查间隔、等待时间）：t检验/Mann-Whitney U检验；线性回归（调整聚类效应）。

     • 亚组分析：通过回归模型中的交互项进行（例如，年龄、性别、医院等级、基线HBV知识）。
  3. 缺失数据：通过多重插补（MI）处理；逆概率加权（IPW）作为敏感性分析。

6.4 统计软件

• SPSS（版本26.0）和R（版本4.3.0）
• 显著性水平：双侧P < 0.05视为有统计学意义。
• 置信区间：所有主要/次要结局均报告95% CI。 7. 研究团队与职责 7.1 核心研究团队

角色 姓名 单位 主要职责 主要研究者（PI） 郑昕 华中科技大学同济医学院附属协和医院 研究设计、总体协调、数据质量控制、稿件定稿 共同主要研究者（Co-PI） 杜燕琴 华中科技大学同济医学院附属协和医院 方案制定、数据收集/分析、稿件起草、研究者培训 亚中心主要研究者（Sub-PI） 马志勇 武汉大学中南医院 分中心患者入组/管理 亚中心主要研究者（Sub-PI） 朱庆丰 石河子大学医学院第一附属医院 分中心患者入组/管理 亚中心主要研究者（Sub-PI） 孟中吉 十堰市太和医院 分中心患者入组/管理 亚中心主要研究者（Sub-PI） 方青 宜昌市中心人民医院 分中心患者入组/管理 亚中心主要研究者（Sub-PI） 张振华 安徽医科大学第二附属医院 分中心患者入组/管理 亚中心主要研究者（Sub-PI） 李华东 武汉市金银潭医院 分中心患者入组/管理 亚中心主要研究者（Sub-PI） 陆俊林 秭归县人民医院 分中心患者入组/管理 AI研发负责人 刘迪 北京嘉康众智科技有限公司 Union-Agent软件开发、算法优化 AI研发专员 闵昂 北京嘉康众智科技有限公司 数据统计、系统集成、平台维护 临床研究者 王宝菊、吴俊、朱斌、王俊中 华中科技大学同济医学院附属协和医院 患者入组/管理、临床数据收集 临床研究护士 徐娟 华中科技大学同济医学院附属协和医院 研究协调、任务分配、患者随访 行政协调员 白雪 华中科技大学同济医学院附属协和医院 中心间沟通、后勤支持 研究助理 舒怡文 华中科技大学同济医学院附属协和医院 数据录入、质量控制、调查管理 外部统计师 独立 - 统计设计、中期/最终分析、数据解读 7.2 研究者资质 • 所有临床研究者均持有国家GCP证书，并专注于传染病/肝病学领域。

8.2 知情同意

• 在任何研究程序开始前，将从所有患者处获得书面知情同意（电子版）。
• 知情同意书使用通俗语言（对文盲患者提供口头解释，并有中立见证人在场）。
• 患者获得签署的知情同意书副本；原件保存在牵头中心。
• 告知患者有权随时退出研究，且不会受到惩罚或影响其常规临床诊疗。

8.3 法规遵从

• 遵循《赫尔辛基宣言》（2013年）、ICH-GCP指南以及中国国家临床试验法规。
• 所有研究记录（知情同意书、病例报告表、实验室结果、数据日志）在研究完成后至少保留5年（根据GCP要求）。
• 研究将在患者入组前在公共国际临床试验注册平台注册（例如，ClinicalTrials.gov、WHO ICTRP）。

8.4 利益冲突 本研究不存在任何个人或机构的财务/非财务利益冲突。 所有研究团队成员均已填写利益冲突声明表。

9. 预算与经费 研究总预算：人民币968,137.92元 （不提供患者补偿）

预算明细（主要类别）：

• 研究启动（IRB/EC费用、协调）：人民币33,621.86元
• 人员（PI/Co-PI、研究者、AI研发）：人民币436,368.84元
• Union-Agent开发与实验室检查：人民币143,071.75元
• 数据分析与医学写作/发表：人民币57,228.70元
• 会议报告（AASLD/APASL）：人民币78,689.46元
• 中心间研究者差旅：人民币57,228.70元

• 间接成本（管理费、平台支持）：人民币161,241.86元 经费来源：本项目由吉利德公司资助。 10. 成果传播计划

  1. 会议报告：在AASLD 2026或APASL 2027报告中期结果；在主要肝病学/传染病学会议上报告最终结果。

  2. 同行评审出版物：2027年向高影响力期刊（例如，《Journal of Hepatology》、《Hepatology》、《BMC Public Health》）提交1-2篇稿件（优先选择开放获取）。

  3. 临床实践转化：研究结果分享给中国和国际肝病学会，为HBV诊疗指南和数字健康政策提供参考。

  4. 公共卫生宣传：向医疗保健提供者（尤其是初级/社区医疗）和HBV患者群体总结研究发现，以提高疾病意识和治疗可及性。

  5. 数据共享：经数据治理框架和IRB/EC批准后，去标识化的研究数据将根据合格研究人员的请求进行共享。

  11. 参考文献

  1. World Health Organization. Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021: Towards ending viral hepatitis. Geneva: WHO; 2016.
  2. Yan R, Sun M, Yang H, et al. 2024 latest report on hepatitis B virus epidemiology in China: current status, changing trajectory, and challenges. Hepatobiliary Surgery And Nutrition. 2025;14(1):66-77.
  3. World Health Organization. Global hepatitis report 2024: action for access in low- and middle-income countries. Geneva: WHO; 2024.
  4. Du Y, Zheng Y, Wang H, Zheng X. The epidemiological characteristics of patients with chronic hepatitis B: a single-center retrospective study. APASL 2025, Beijing (PP0154); 2025.
  5. Deng Q, Wu S, Liu W. Effect of social influence on antiviral therapy behavior among chronic hepatitis B patients with different disease knowledge levels. BMC Public Health. 2025 Apr 17;25(1):1441. doi: 10.1186/s12889-025-22683-7. PMID: 40247234; PMCID: PMC12004565.
  6. Romero-Vico J, Feliu Anna, Vargas-Accarino Elena, et al. Enhancing Chronic Hepatitis B and D Management Through a Tailored Mobile Health Application: Real-World Outcomes From the Adaptation of the NORA App. J Viral Hepat.2026;33(4):e70160. doi:10.1111/jvh.70160