Union-FAST: Uma Intervenção de Agente Inteligente para Aumentar a Adesão ao Tratamento Antiviral em Pacientes com Hepatite B Diagnosticados mas Não Tratados (Union-FAST)

1. Visão Geral do Estudo 1.1 Título do Estudo Uma intervenção com Agente Inteligente (Union-FAST) para aumentar a adesão ao tratamento antiviral em doentes com hepatite B diagnosticados mas não tratados: um estudo prospetivo multicêntrico 1.2 Justificação do Estudo A Estratégia Global da Organização Mundial da Saúde (OMS) para a Hepatite de 2016 visa uma cobertura diagnóstica ≥90% e uma cobertura de tratamento ≥80% para a hepatite B crónica (HBC) até 2030 [1]. No entanto, o progresso global continua lento: em 2024, apenas 26,1% dos doentes com HBC foram diagnosticados e 14,6% receberam tratamento antiviral, com apenas 13% dos indivíduos infetados conscientes do seu estado e <3% em terapia até ao final de 2022 [2-3]. A China, o país com a maior carga de VHB a nível global, enfrenta a mesma lacuna – a adesão ao antiviral no Union Hospital Wuhan apenas aumentou de 55% para 62% após as diretrizes nacionais chinesas de 2022, ainda muito abaixo do objetivo da OMS [4].

Os doentes com HBC diagnosticados mas não tratados (DNT) enfrentam barreiras-chave, incluindo conhecimento limitado sobre a doença, preocupações com os efeitos adversos dos medicamentos, percursos de cuidados fragmentados e comunicação inadequada médico-doente. O seguimento tradicional baseado no hospital depende de sistemas de informação hospitalar integrados, limitando a escalabilidade para os cuidados secundários e comunitários [5]. Em contraste, os modelos de agente inteligente baseados em IA permitem educação entregue via web/móvel, seguimento dinâmico e avaliação de risco, com aplicações maduras na gestão da HBC (por exemplo, 95% de concordância diagnóstica, geração de planos em tempo real conforme as diretrizes) [6].

Este estudo avalia o Union-Agent – um assistente de IA baseado na nuvem desenvolvido no âmbito do Programa Nacional Chinês de I&D Chave (2022YFC2305100), integrando reconhecimento de voz, processamento de linguagem natural, recuperação por grafos de conhecimento e raciocínio de modelos de linguagem de grande escala – para doentes com HBC DNT. A estrutura Union-FAST (Encontrar doentes DNT, Analisar barreiras, Estratégias de intervenção, Implementação de ferramentas) visa abordar as lacunas nos cuidados e melhorar o início do tratamento antiviral.

1.3 Objetivos do Estudo Objetivos Primários Avaliar se o Union-Agent aumenta a taxa de início do tratamento antiviral aos 6 meses em doentes com HBC DNT que cumprem as Diretrizes Chinesas de 2022 para a Prevenção e Tratamento da Hepatite B Crónica em pelo menos 10 pontos percentuais (ou um aumento relativo de 50%) face à linha de base.

Objetivos Secundários

1. Identificar as barreiras multinível (individual, sistema de saúde, sociedade) ao tratamento antiviral em doentes com HBC DNT através da recolha e análise de dados do Union-Agent.
2. Melhorar o reconhecimento dos conhecimentos centrais sobre VHB em ≥80% dos doentes DNT dentro de 6 meses através dos módulos de educação inteligente do Union-Agent.
3. Melhorar a adesão ao seguimento (encurtar intervalos de revisão, aumentar as taxas de visita conforme programado) em doentes DNT com historial de seguimento irregular.
4. Detetar atempadamente eventos de alto risco (surtos de ALT, recidiva de DNA do VHB, cirrose incipiente, risco de carcinoma hepatocelular, e reduzir a incidência de doença hepática em fase terminal através de alertas de risco em tempo real e intervenção precoce).
5. Otimizar os percursos de cuidados hierárquicos para reduzir os encaminhamentos desnecessários para hospitais terciários, os tempos de espera e o encargo económico para os doentes.

1.4 Desenho do Estudo

Um estudo multicêntrico, prospetivo, de coorte dupla (observacional + intervencionista) com um desenho de linha de base autocontrolada. O estudo inclui duas fases principais:

1. Inquérito transversal de linha de base: Caracterizar os doentes DNT, identificar barreiras ao tratamento e estabelecer variáveis de estratificação para intervenção.
2. Cohorte intervencionista prospetiva: Os doentes recebem cuidados de rotina mais quatro serviços conduzidos pelo Union-Agent, com recolha de dados em tempo real para avaliar a adesão ao tratamento e os resultados clínicos.

Contexto do Estudo: 8 centros colaboradores em toda a China (hospitais terciários, secundários e comunitários)

• Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology (Líder)
• Zhongnan Hospital Affiliated to Wuhan University
• First Affiliated Hospital of the School of Medicine, Shihezi University
• Taihe Hospital in Shiyan
• Yichang Central People's Hospital
• The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University
• Wuhan Jinyintan Hospital
• Zigui County People's Hospital Intervenção: Union-Agent (plataforma de IA baseada na web/móvel) com quatro módulos centrais para doentes e um portal médico dedicado (ver Secção 3 para detalhes).

Comparador: Auto-linha de base (sem intervenção digital adicional além dos cuidados clínicos de rotina).

2. População do Estudo 2.1 Critérios de Diagnóstico HBC é definida como positividade persistente de HBsAg durante ≥6 meses, de acordo com as mais recentes Diretrizes Chinesas para a Prevenção e Tratamento da Hepatite B Crónica.

2.2 Critérios de Inclusão

1. Idade ≥18 anos com positividade persistente de HBsAg durante ≥6 meses.
2. Nunca tratados com análogos de nucleós(t)ideo (NUCs), ou tratamento prévio com NUCs sem medicação nos últimos 6 meses (estado DNT).
3. Capaz de utilizar um smartphone de forma independente ou com assistência de familiar.
4. Fornece voluntariamente consentimento informado escrito (versão eletrónica) e concorda com os procedimentos do estudo e o seguimento.

2.3 Critérios de Exclusão

1. Deficiência mental ou cognitiva grave que prejudique a cooperação no estudo.
2. Participação atual noutros ensaios clínicos intervencionistas que possam influenciar as decisões de tratamento do VHB.
3. Incapacidade de utilizar um smartphone mesmo sob supervisão.

4. Recusa em assinar o formulário de consentimento informado. 2.4 Justificação da Dimensão da Amostra A dimensão da amostra é calculada utilizando a fórmula clássica de precisão de proporção única para um intervalo de confiança (IC) de 95%: N = (Z_{0,975}^2 * p*(1-p)) / d^2

   • Z0,975=1,96 (desvio normal padrão de IC 95%)
   • p=0,5 (estimativa conservadora para maximizar a variância)
   • d=0,022 (margem de erro permitida: ±2,2 pontos percentuais) Dimensão da amostra calculada: 1.985 doentes. Considerando: DEFF = 1 + (m - 1) * ρ
   • Efeito de desenho (DEFF): , 1,5-3,0 para ajustar à correlação intra-centro no desenho multicêntrico.

   • Perda de seguimento: 10-15%. Inscrição planeada final: 2.000 doentes com HBC DNT (rastreio esperado: 2.200 doentes; período de inscrição: 6 meses).

     3. Intervenção: Plataforma de IA Union-Agent O Union-Agent é um agente inteligente baseado na nuvem desenvolvido para cuidados com VHB, com uma interface bidirecional (médico + doente) e gestão em circuito fechado de educação, medicação, seguimento e encaminhamento. Todas as funções cumprem as Diretrizes Chinesas de HBC de 2022 e as Diretrizes de Tratamento de VHB da OMS de 2024.

3.1 Serviços Centrais para Doentes

1. Educação personalizada baseada em diretrizes: Adaptada aos conhecimentos de base sobre VHB, incluindo informação concisa sobre a doença, benefícios do antiviral, segurança dos medicamentos e avaliações curtas de conhecimentos.
2. Recomendações de tratamento padronizadas: Orientação clara e interpretável sobre regimes de primeira linha de NUCs (entecavir [ETV], tenofovir disoproxil fumarato [TDF], tenofovir alafenamida fumarato [TAF]).
3. Lembretes de medicação individualizados: Registo de adesão em tempo real, alertas para doses perdidas e estratégias de enfrentamento para eventos adversos comuns.
4. Seguimento semântico e avaliação de risco: Autorrelato de sintomas pelo doente (entrada por voz/imagem), conversão para dados estruturados e estratificação de risco automatizada com alertas em tempo real para eventos de alto risco.
5. Agendamento automatizado: Lembretes para revisões de rotina, testes laboratoriais e marcação de consultas; suporte para carregamento de resultados laboratoriais para revisão médica.

3.2 Funções do Portal Médico

1. Criação de perfil do doente e verificação da elegibilidade para tratamento antiviral de acordo com as diretrizes nacionais.
2. Alertas automatizados para doentes DNT elegíveis mas não tratados.
3. Revisão de sintomas reportados pelo doente, avaliações de risco estruturadas e alertas de eventos de alto risco.
4. Envio de educação personalizada, lembretes de medicação e tarefas de seguimento para a interface do doente.
5. Comunicação direta com doentes (lembretes, ligações de encaminhamento e avaliações clínicas) para seguimento perdido ou tarefas incompletas.
6. Geração de avaliações de risco a longo prazo individualizadas (cirrose, carcinoma hepatocelular, insuficiência hepática).

3.3 Segurança e Privacidade de Dados

• Acesso limitado a pessoal autorizado via autenticação multifator.
• Todos os dados exportados em formatos desidentificados e encriptados (k-anonimização, aprendizagem federada; conforme ISO/IEC 27799).
• Estrutura unificada de governação de dados que adere aos regulamentos nacionais chineses de segurança da informação, à Declaração de Helsínquia e às normas de Boas Práticas Clínicas (BPC).
• Risco de violação de privacidade: <2%. 4. Procedimentos e Cronograma do Estudo

A duração total do estudo é de 18 meses, dividida em 4 fases (implementação Union-FAST alinhada com todas as fases):

Fase Cronograma Atividades-Chave

1. Configuração do Estudo & Validação do Sistema Meses 0-2 Finalizar módulos do Union-Agent; 2 ciclos de simulação; obter aprovação do Comité de Revisão Institucional (CRI)/Comité de Ética (CE); formar investigadores em todos os centros.
2. Recrutamento de Doentes & Inquérito de Linha de Base Meses 3-8 Rastrear 2.200 doentes; inscrever 2.000 doentes DNT elegíveis; realizar inquérito transversal de linha de base (dados demográficos, historial médico, conhecimentos sobre VHB, barreiras ao tratamento) via interface móvel do Union-Agent; estabelecer taxa de início de tratamento de linha de base e variáveis de estratificação.
3. Intervenção & Recolha de Dados em Tempo Real Meses 9-14 Implementar intervenção de 6 meses com Union-Agent; recolher dados em tempo real (início de tratamento, adesão à medicação, visitas de seguimento, resultados laboratoriais, eventos de alto risco); prestar cuidados clínicos de rotina mais serviços Union-Agent.
4. Análise de Dados & Relatório Meses 15-18 Limpeza de dados abrangente e análise estatística; preparar relatório do estudo clínico; redigir 1-2 manuscritos para revisão por pares; apresentar resultados intermédios na AASLD 2026/APASL 2027; submeter manuscrito final em 2027.

4.1 Requisitos de Seguimento

• Frequência: Seguimento digital em tempo real via Union-Agent; seguimento presencial/clínico conforme as diretrizes de cuidados de HBC de rotina (ajustado por estratificação de risco do doente).
• Avaliações: Testes de conhecimentos sobre VHB (linha de base + 6 meses); testes laboratoriais (ALT, DNA do VHB, função hepática; conforme necessidade clínica); estado de início de tratamento (6 meses); deteção de eventos de alto risco (tempo real); inquérito de satisfação do doente (6 meses).

4.2 Término do Estudo para Doentes Individuais

1. Retirada voluntária pelo doente.
2. Doença grave não relacionada com o estudo ou morte que impeça a participação no estudo.
3. Violação do protocolo pelo doente (por exemplo, não cumprimento do uso do Union-Agent).
4. Decisão do investigador (por exemplo, deterioração clínica que requeira intervenção urgente).

5. Medidas de Resultado 5.1 Resultado Primário Taxa de início do tratamento antiviral aos 6 meses em doentes DNT que cumprem as indicações das Diretrizes Chinesas de HBC de 2022:

   • Aumento absoluto: ≥10 pontos percentuais face à linha de base.
   • Aumento relativo: 50% face à linha de base. 5.2 Resultados Secundários

1. Caracterização de barreiras: Identificação de barreiras individuais/sistema de saúde/sociedade ao tratamento através de dados da fase de linha de base e de intervenção (inquérito Union-Agent e registos clínicos).
2. Aquisição de conhecimentos sobre VHB: Proporção de doentes com reconhecimento correto dos conhecimentos centrais sobre VHB (≥80% aos 6 meses).
3. Adesão ao seguimento: Alteração nos intervalos médios de revisão (redução de 30% face à linha de base); taxa de visita conforme programado; taxa de conclusão do seguimento.
4. Deteção de eventos de alto risco: Proporção de eventos de alto risco (surtos de ALT, recidiva de DNA do VHB, cirrose incipiente) detetados em tempo real (≥90%); incidência de eventos de doença hepática em fase terminal (comparado com controlos históricos).
5. Otimização do percurso de cuidados: Redução de encaminhamentos desnecessários para hospitais terciários; diminuição do tempo médio de espera para consulta; pontuação de satisfação do doente (≥80/100 aos 6 meses).
6. Adesão à medicação: Proporção de doentes com ≥80% de adesão à medicação (registo em tempo real via Union-Agent).

5.3 Resultados de Segurança

Este estudo não envolve intervenção medicamentosa/cirúrgica adicional (apenas suporte de cuidados digital baseado em IA). Os resultados de segurança incluem:

• Eventos adversos (EA) relacionados com o tratamento antiviral de rotina para VHB (capturados via Union-Agent e registos clínicos).

• Eventos adversos graves (EAG): Qualquer evento com risco de vida, incapacitante ou fatal relacionado com VHB ou seu tratamento (reportado ao CRI/CE dentro de 24 horas).

• Nenhum EA esperado relacionado com o uso do Union-Agent (intervenção digital não invasiva). 6. Análise Estatística 6.1 Conjuntos de Análise

  1. Conjunto por Intenção de Tratar (CIT): Todos os doentes inscritos (conjunto de análise primário), independentemente da adesão à intervenção ou perda de seguimento.
  2. Conjunto por Protocolo (CPP): Doentes que completam a intervenção de 6 meses e aderem a todos os procedimentos do estudo (conjunto de análise de sensibilidade).

6.2 Estatísticas Descritivas

• Variáveis contínuas: Média ± desvio padrão (DP) ou mediana (intervalo interquartil, IIQ) (conforme teste de normalidade).

• Variáveis categóricas: Frequência e percentagem (n, %). 6.3 Estatísticas Inferenciais

  1. Resultado primário: Taxa de início de tratamento aos 6 meses estimada via Equações de Estimação Generalizadas (EEG) (ajustada para correlação intra-centro); Modelos Lineares Generalizados Mistos (MLGM) como verificação de robustez.

  2. Resultados secundários:

     o Resultados proporcionais (conhecimentos sobre VHB, deteção de eventos de alto risco): Teste do qui-quadrado/teste exato de Fisher; regressão logística (ajustada para agrupamento).

     o Resultados contínuos (intervalos de revisão, tempo de espera): Teste t/teste U de Mann-Whitney; regressão linear (ajustada para agrupamento).

     • Análises de subgrupo: Realizadas via termos de interação em modelos de regressão (por exemplo, idade, género, nível do hospital, conhecimentos de base sobre VHB).
  3. Dados em falta: Abordados via imputação múltipla (IM); ponderação por probabilidade inversa (PPI) como análise de sensibilidade.

6.4 Software Estatístico

• SPSS (Versão 26.0) e R (Versão 4.3.0)
• Nível de significância: P bilateral < 0,05 considerado estatisticamente significativo.
• Intervalo de confiança: IC 95% reportado para todos os resultados primários/secundários. 7. Equipa do Estudo e Responsabilidades 7.1 Equipa Central do Estudo

Função Nome Afiliação Responsabilidades-Chave IP Xin Zheng Union Hospital, HUST Desenho do estudo, coordenação geral, controlo de qualidade dos dados, finalização do manuscrito Co-IP Yanqin Du Union Hospital, HUST Desenvolvimento do protocolo, recolha/análise de dados, redação do manuscrito, formação de investigadores Sub-IP Zhiyong Ma Zhongnan Hospital, WHU Inscrição/gestão de doentes no sublocal Sub-IP Qingfeng Zhu First Affiliated Hospital of the School of Medicine to Shihezi University Inscrição/gestão de doentes no sublocal Sub-IP Zhongji Meng Taihe Hospital in Shiyan Inscrição/gestão de doentes no sublocal Sub-IP Qing Fang Yichang Central People's Hospital Inscrição/gestão de doentes no sublocal Sub-IP Zhenhua Zhang The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University Inscrição/gestão de doentes no sublocal Sub-IP Huadong Li Wuhan Jinyintan Hospital Inscrição/gestão de doentes no sublocal Sub-IP Junlin Lu Zigui County People's Hospital Inscrição/gestão de doentes no sublocal Líder de I&D de IA Di Liu Beijing Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Desenvolvimento de software Union-Agent, otimização de algoritmos Especialista em I&D de IA Ang Min Beijing Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Estatísticas de dados, integração de sistemas, manutenção da plataforma Investigadores Clínicos Baoju Wang, Jun Wu, Bin Zhu, Junzhong Wang Union Hospital, HUST Inscrição/gestão de doentes, recolha de dados clínicos Enfermeira de Investigação Clínica Juan Xu Union Hospital, HUST Coordenação do estudo, atribuição de tarefas, seguimento de doentes Coordenador Administrativo Xue Bai Union Hospital, HUST Comunicação intercentros, apoio logístico Bolseiro de Investigação Yiwen Shu Union Hospital, HUST Introdução de dados, controlo de qualidade, administração de inquéritos Estatístico Externo Independente - Desenho estatístico, análise intermédia/final, interpretação de dados 7.2 Qualificações dos Investigadores • Todos os investigadores clínicos possuem certificados nacionais de BPC e são especializados em doenças infeciosas/hepatologia.

8.2 Consentimento Informado

• Consentimento informado escrito (versão eletrónica) será obtido de todos os doentes antes de qualquer procedimento do estudo.
• Os formulários de consentimento utilizam linguagem simples (explicação verbal fornecida para doentes analfabetos, com presença de testemunha neutra).
• Os doentes recebem uma cópia assinada do formulário de consentimento; o original é armazenado no centro líder.
• Os doentes são informados do seu direito de se retirarem do estudo a qualquer momento, sem penalização ou impacto nos cuidados clínicos de rotina.

8.3 Conformidade Regulatória

• Adequa-se à Declaração de Helsínquia (2013), às diretrizes ICH-BPC e aos regulamentos nacionais chineses de ensaios clínicos.
• Todos os registos do estudo (formulários de consentimento informado, formulários de relatório de caso, resultados laboratoriais, registos de dados) são retidos durante pelo menos 5 anos após a conclusão do estudo (conforme requisitos BPC).
• O estudo será registado num registo público internacional de ensaios clínicos (por exemplo, ClinicalTrials.gov, WHO ICTRP) antes da inscrição de doentes.

8.4 Conflito de Interesses Não existem conflitos de interesse financeiros/não financeiros individuais ou institucionais para este estudo. Todos os membros da equipa do estudo completaram um formulário de declaração de conflito de interesses.

9. Orçamento e Financiamento Orçamento Total do Estudo: CNY 968137.92 (sem compensação para doentes)

Desagregação orçamental (categorias-chave):

• Arranque do estudo (taxas CRI/CE, coordenação): CNY 33621.86
• Pessoal (IP/Co-IP, investigadores, I&D de IA): CNY 436368.84
• Desenvolvimento Union-Agent & testes laboratoriais: CNY 143071.75
• Análise de dados & redação médica/publicação: CNY 57228.7
• Apresentação em conferência (AASLD/APASL): CNY 78689.46
• Viagens de investigadores intercentros: CNY 57228.7

• Custos indiretos (sobrecarga, suporte de plataforma): CNY 161241.86 Fonte de Financiamento: Este projeto foi financiado pela empresa Gilead. 10. Plano de Divulgação

  1. Apresentações em Conferências: Resultados intermédios na AASLD 2026 ou APASL 2027; resultados finais em grandes conferências de hepatologia/doenças infeciosas.

  2. Publicações com Revisão por Pares: 1-2 manuscritos submetidos a revistas de alto impacto (por exemplo, Journal of Hepatology, Hepatology, BMC Public Health) em 2027 (acesso aberto preferido).

  3. Tradução para a Prática Clínica: Resultados do estudo partilhados com sociedades de hepatologia chinesas e internacionais para informar diretrizes de cuidados de VHB e políticas de saúde digital.

  4. Comunicação de Saúde Pública: Resumo dos resultados para prestadores de cuidados de saúde (especialmente cuidados primários/comunitários) e grupos de doentes com VHB para melhorar a consciencialização sobre a doença e o acesso ao tratamento.

  5. Partilha de Dados: Dados do estudo desidentificados serão partilhados com investigadores qualificados mediante pedido (conforme estrutura de governação de dados e aprovação do CRI/CE).

  11. Referências

  1. World Health Organization. Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021: Towards ending viral hepatitis. Geneva: WHO; 2016.
  2. Yan R, Sun M, Yang H, et al. 2024 latest report on hepatitis B virus epidemiology in China: current status, changing trajectory, and challenges. Hepatobiliary Surgery And Nutrition. 2025;14(1):66-77.
  3. World Health Organization. Global hepatitis report 2024: action for access in low- and middle-income countries. Geneva: WHO; 2024.
  4. Du Y, Zheng Y, Wang H, Zheng X. The epidemiological characteristics of patients with chronic hepatitis B: a single-center retrospective study. APASL 2025, Beijing (PP0154); 2025.
  5. Deng Q, Wu S, Liu W. Effect of social influence on antiviral therapy behavior among chronic hepatitis B patients with different disease knowledge levels. BMC Public Health. 2025 Apr 17;25(1):1441. doi: 10.1186/s12889-025-22683-7. PMID: 40247234; PMCID: PMC12004565.
  6. Romero-Vico J, Feliu Anna, Vargas-Accarino Elena, et al. Enhancing Chronic Hepatitis B and D Management Through a Tailored Mobile Health Application: Real-World Outcomes From the Adaptation of the NORA App. J Viral Hepat.2026;33(4):e70160. doi:10.1111/jvh.70160