Union-FAST：診断済み未治療B型肝炎患者における抗ウイルス治療導入を促進するためのインテリジェント・エージェント介入 (Union-FAST)

1. 研究概要 1.1 研究タイトル 診断済み未治療のB型肝炎患者における抗ウイルス治療導入率向上のためのインテリジェント・エージェント介入（Union-FAST）：多施設前向き研究 1.2 研究背景 世界保健機関（WHO）2016年グローバル肝炎戦略は、2030年までに慢性B型肝炎（CHB）の診断カバー率≧90％、治療カバー率≧80％を目標としている[1]。 しかし、世界的な進展は緩慢である：2024年時点で、CHB患者のわずか26.1％が診断され、14.6％が抗ウイルス治療を受けており、2022年末までに感染者のわずか13％が自身の状況を認識し、<3％が治療中であった[2-3]。 世界的に最も高いHBV負担を抱える中国も同様のギャップに直面しており、武漢協和病院での抗ウイルス治療導入率は、2022年の中国国家ガイドライン後も55％から62％に上昇したのみで、依然としてWHO目標を大きく下回っている[4]。

診断済み未治療（DBU）CHB患者は、限られた疾患知識、薬剤副作用への懸念、断片化した医療経路、不十分な医師-患者コミュニケーションなどの主要な障壁に直面している。 従来の病院ベースのフォローアップは統合病院情報システムに依存しており、二次医療・地域医療への拡張性が制限される[5]。 対照的に、AIベースのインテリジェント・エージェントモデルは、Web／モバイルによる教育、動的フォローアップ、リスク評価を可能にし、CHB管理において成熟した応用例がある（例：95％の診断一致率、リアルタイムのガイドライン準拠プラン生成）[6]。

本研究は、DBU CHB患者向けに、中国国家重点研究開発プログラム（2022YFC2305100）の下で開発されたクラウドベースAIアシスタントであるUnion-Agent（音声認識、自然言語処理、知識グラフ検索、大規模言語モデル推論を統合）を評価する。 Union-FASTフレームワーク（DBU患者の発見、障壁の分析、介入戦略の立案、ツール実施）は、医療ギャップの解消と抗ウイルス治療開始の改善を目指す。

1.3 研究目的 主要目的 DBU CHB患者において、Union-Agentが2022年中国慢性B型肝炎予防治療ガイドラインを満たす患者の6ヶ月抗ウイルス治療開始率を、ベースラインから少なくとも10パーセントポイント（または相対増加50％）増加させるかどうかを評価する。

副次目的

1. Union-Agentのデータ収集・分析を通じて、DBU CHB患者における抗ウイルス治療への多層的障壁（個人、医療システム、社会）を特定する。
2. Union-Agentのインテリジェント教育モジュールにより、6ヶ月以内に≧80％のDBU患者で中核的HBV知識認識を改善する。
3. 不規則なフォローアップ歴のあるDBU患者において、フォローアップ遵守率を向上させる（レビュー間隔の短縮、予定通りの受診率の増加）。
4. 高リスク事象（ALT急上昇、HBV DNA再上昇、初期肝硬変、肝細胞癌リスク）をリアルタイムで検出し、リアルタイムリスクアラートと早期介入により末期肝疾患発症率を低減する。
5. 階層的医療経路を最適化し、不必要な三次病院紹介、待機時間、患者の経済的負担を軽減する。

1.4 研究デザイン

多施設、前向き、二重コホート（観察＋介入）研究で、自己対照ベースラインデザインを採用。 研究は2つの核心フェーズを含む：

1. ベースライン横断調査：DBU患者の特性把握、治療障壁の特定、介入のための層別変数の確立。
2. 前向き介入コホート：患者は通常医療に加え、4つのUnion-Agent駆動サービスを受け、リアルタイムデータ収集により治療導入と臨床転帰を評価。

研究施設：中国全土の8協力施設（三次、二次、地域病院）

• 華中科技大学同済医学院附属協和医院（主導）
• 武漢大学中南医院
• 石河子大学医学院第一附属医院
• 十堰市太和医院
• 宜昌市中心人民医院
• 安徽医科大学第二附属医院
• 武漢市金銀潭医院
• 秭帰県人民医院 介入：Union-Agent（Web／モバイルベースAIプラットフォーム）で、患者向け4つの核心モジュールと専用医師ポータルを提供（詳細はセクション3参照）。

対照：自己ベースライン（通常臨床医療を超える追加デジタル介入なし）。

2. 研究対象集団 2.1 診断基準 CHBは、最新の中国慢性B型肝炎予防治療ガイドラインに従い、HBsAg陽性が≧6ヶ月間持続することと定義する。

2.2 包含基準

1. 年齢≧18歳で、HBsAg陽性が≧6ヶ月間持続。
2. ヌクレオシド（チド）アナログ（NUC）未治療、または過去のNUC治療歴ありで過去6ヶ月間服薬なし（DBU状態）。
3. スマートフォンを独力で、または家族の援助で使用可能。
4. 自発的に書面によるインフォームドコンセント（電子版）を提供し、研究手順とフォローアップに同意。

2.3 除外基準

1. 研究協力を妨げる重度の精神的・認知的障害。
2. HBV治療決定に影響を与え得る他の介入臨床試験に現在参加中。
3. 監督下でもスマートフォン使用不能。

4. インフォームドコンセント書への署名拒否。 2.4 サンプルサイズの根拠 サンプルサイズは、95％信頼区間（CI）の古典的単一割合精度公式を使用して計算：N = (Z_{0.975}^2 * p*(1-p)) / d^2

   • Z0.975=1.96 （95％CI標準正規偏差）
   • p=0.5（分散を最大化する保守的推定）
   • d=0.022（許容誤差範囲：±2.2パーセントポイント） 計算サンプルサイズ：1,985名。 以下を考慮：DEFF = 1 + (m - 1) * ρ
   • デザイン効果（DEFF）：多施設デザインの施設内相関を調整するため、1.5-3.0。

   • フォローアップ脱落：10-15％。 最終計画登録数：2,000名のDBU CHB患者（スクリーニング予定：2,200名；登録期間：6ヶ月）。

     3. 介入：Union-Agent AIプラットフォーム Union-Agentは、HBVケア向けに開発されたクラウドベースのインテリジェントエージェントで、双方向インターフェース（医師＋患者）と教育、服薬、フォローアップ、紹介の閉ループ管理を提供。 全機能は、2022年中国CHBガイドラインと2024年WHO HBV治療ガイドラインに準拠。

3.1 患者向け核心サービス

1. ガイドラインに基づく個別化教育：ベースラインHBV知識に合わせ調整、簡潔な疾患情報、抗ウイルス治療の利点、薬剤安全性、短い知識評価を含む。
2. 標準化された治療推奨：第一選択NUCレジメン（エンテカビル[ETV]、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩[TDF]、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩[TAF]）に関する明確で解釈可能なガイダンス。
3. 個別化服薬リマインダー：リアルタイム遵守記録、服薬忘れアラート、一般的な有害事象への対処策。
4. 意味的フォローアップとリスク評価：患者の症状自己報告（音声／画像入力）、構造化データへの変換、自動リスク層別化と高リスク事象のリアルタイムアラート。
5. 自動スケジューリング：定期的なレビュー、検査、予約のリマインダー；医師レビューのための検査結果アップロード支援。

3.2 医師ポータル機能

1. 患者プロファイル作成と国家ガイドラインに基づく抗ウイルス治療適格性の検証。
2. 適格だが未治療のDBU患者への自動アラート。
3. 患者報告症状、構造化リスク評価、高リスク事象アラートのレビュー。
4. 患者インターフェースへの調整教育、服薬リマインダー、フォローアップタスクのプッシュ。
5. フォローアップ忘れや未完了タスクに対する患者との直接コミュニケーション（リマインダー、紹介リンク、臨床評価）。
6. 個別化長期リスク評価（肝硬変、肝細胞癌、肝不全）の生成。

3.3 データセキュリティとプライバシー

• 多要素認証による認可担当者のみアクセス制限。
• 全データは非識別化・暗号化形式でエクスポート（k匿名化、連合学習；ISO/IEC 27799準拠）。
• 中国国家情報セキュリティ規制、ヘルシンキ宣言、医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に準拠する統一データガバナンスフレームワーク。
• プライバシー侵害リスク：<2％。 4. 研究手順とタイムライン

総研究期間は18ヶ月、4フェーズに分割（全フェーズでUnion-FAST実施を調整）：

フェーズ 期間 主要活動

1. 研究設定・システム検証 0-2ヶ月 Union-Agentモジュール最終化；2回のシミュレーションサイクル；施設内審査委員会（IRB）／倫理委員会（EC）承認取得；全施設の研究者トレーニング。
2. 患者募集・ベースライン調査 3-8ヶ月 2,200名スクリーニング；2,000名の適格DBU患者登録；Union-Agentモバイルインターフェースによる横断的ベースライン調査（人口統計、病歴、HBV知識、治療障壁）実施；ベースライン治療開始率と層別変数の確立。
3. 介入・リアルタイムデータ収集 9-14ヶ月 6ヶ月間Union-Agent介入実施；リアルタイムデータ（治療開始、服薬遵守、フォローアップ受診、検査結果、高リスク事象）収集；通常臨床医療にUnion-Agentサービスを追加提供。
4. データ分析・報告 15-18ヶ月 包括的データクリーニングと統計分析；臨床研究報告書作成；1-2報の査読付き原稿起草；AASLD 2026／APASL 2027で中間結果発表；最終原稿を2027年に投稿。

4.1 フォローアップ要件

• 頻度：Union-Agentによるリアルタイムデジタルフォローアップ；通常CHBケアガイドラインに基づく対面／臨床フォローアップ（患者リスク層別に応じて調整）。
• 評価：HBV知識テスト（ベースライン＋6ヶ月）；検査（ALT、HBV DNA、肝機能；臨床的必要に応じて）；治療開始状況（6ヶ月）；高リスク事象検出（リアルタイム）；患者満足度調査（6ヶ月）。

4.2 個別患者の研究中止

1. 患者による自発的離脱。
2. 研究参加を妨げる非研究関連の重篤な疾患または死亡。
3. 患者によるプロトコル違反（例：Union-Agent使用の不遵守）。
4. 研究者判断（例：緊急介入を要する臨床的悪化）。

5. 評価項目 5.1 主要評価項目 2022年中国CHBガイドライン適応を満たすDBU患者の6ヶ月抗ウイルス治療開始率：

   • 絶対増加：ベースラインから≧10パーセントポイント。
   • 相対増加：ベースラインから50％。 5.2 副次評価項目

1. 障壁特性：ベースラインおよび介入フェーズデータ（Union-Agent調査と臨床記録）による治療への個人／医療システム／社会的障壁の特定。
2. HBV知識習得：中核的HBV知識を正しく認識する患者の割合（6ヶ月時点で≧80％）。
3. フォローアップ遵守：平均レビュー間隔の変化（ベースラインから30％減少）；予定通りの受診率；フォローアップ完了率。
4. 高リスク事象検出：リアルタイム検出される高リスク事象（ALT急上昇、HBV DNA再上昇、初期肝硬変）の割合（≧90％）；末期肝疾患事象の発症率（歴史的対照群と比較）。
5. 医療経路最適化：不必要な三次病院紹介の減少；平均予約待機時間の短縮；患者満足度スコア（6ヶ月時点で≧80/100）。
6. 服薬遵守：≧80％服薬遵守の患者割合（Union-Agentによるリアルタイム記録）。

5.3 安全性評価項目

本研究は追加の薬剤／外科的介入を含まない（デジタルAIベースのケア支援のみ）。 安全性評価項目は以下を含む：

• 通常HBV抗ウイルス治療に関連する有害事象（AE）（Union-Agentおよび臨床記録で捕捉）。

• 重篤な有害事象（SAE）：HBVまたはその治療に関連する生命を脅かす、障害を引き起こす、または致死的な事象（IRB／ECに24時間以内に報告）。

• Union-Agent使用に関連する予想されるAEなし（非侵襲的デジタル介入）。 6. 統計分析 6.1 解析セット

  1. Intention-to-Treat（ITT）セット：全登録患者（主要解析セット）、介入遵守やフォローアップ脱落に関わらず。
  2. Per-Protocol（PP）セット：6ヶ月介入を完了し、全研究手順を遵守した患者（感度解析セット）。

6.2 記述統計

• 連続変数：平均±標準偏差（SD）または中央値（四分位範囲、IQR）（正規性検定に基づく）。

• カテゴリ変数：頻度と割合（n、％）。 6.3 推測統計

  1. 主要評価項目：6ヶ月治療開始率を一般化推定方程式（GEE）（施設内相関を調整）で推定；一般化線形混合モデル（GLMM）をロバストネスチェックとして使用。

  2. 副次評価項目：

     o 割合評価項目（HBV知識、高リスク事象検出）：カイ二乗検定／フィッシャーの正確確率検定；ロジスティック回帰（クラスタリング調整）。

     o 連続評価項目（レビュー間隔、待機時間）：t検定／マン・ホイットニーU検定；線形回帰（クラスタリング調整）。

     • サブグループ解析：回帰モデルにおける交互作用項で実施（例：年齢、性別、病院階層、ベースラインHBV知識）。
  3. 欠測データ：多重代入法（MI）で対応；感度解析として逆確率重み付け（IPW）を使用。

6.4 統計ソフトウェア

• SPSS（バージョン26.0）およびR（バージョン4.3.0）
• 有意水準：両側P < 0.05を統計的有意とみなす。
• 信頼区間：全主要／副次評価項目について95％CIを報告。 7. 研究チームと責任 7.1 核心研究チーム

役割 氏名 所属 主要責任 PI 鄭 鑫 華中科技大学同済医学院附属協和医院 研究デザイン、全体調整、データ品質管理、原稿最終化 Co-PI 杜 艶琴 華中科技大学同済医学院附属協和医院 プロトコル開発、データ収集／分析、原稿起草、研究者トレーニング Sub-PI 馬 志勇 武漢大学中南医院 サブサイトでの患者登録／管理 Sub-PI 朱 慶峰 石河子大学医学院第一附属医院 サブサイトでの患者登録／管理 Sub-PI 孟 忠吉 十堰市太和医院 サブサイトでの患者登録／管理 Sub-PI 方 青 宜昌市中心人民医院 サブサイトでの患者登録／管理 Sub-PI 張 振華 安徽医科大学第二附属医院 サブサイトでの患者登録／管理 Sub-PI 李 華東 武漢市金銀潭医院 サブサイトでの患者登録／管理 Sub-PI 陸 俊林 秭帰県人民医院 サブサイトでの患者登録／管理 AI研究開発責任者 劉 迪 北京嘉康衆智科技有限公司 Union-Agentソフトウェア開発、アルゴリズム最適化 AI研究開発専門家 閔 昂 北京嘉康衆智科技有限公司 データ統計、システム統合、プラットフォーム保守 臨床研究者 王 宝菊、呉 俊、朱 斌、王 俊忠 華中科技大学同済医学院附属協和医院 患者登録／管理、臨床データ収集 臨床研究看護師 徐 娟 華中科技大学同済医学院附属協和医院 研究調整、タスク割当、患者フォローアップ 管理調整担当 白 雪 華中科技大学同済医学院附属協和医院 施設間連絡、ロジスティクス支援 研究員 舒 怡文 華中科技大学同済医学院附属協和医院 データ入力、品質管理、調査実施 外部統計専門家 独立 - 統計デザイン、中間／最終分析、データ解釈 7.2 研究者資格 • 全臨床研究者は国家GCP認定を保持し、感染症／肝臓病学を専門とする。

• AI研究開発専門家は、機械学習、自然言語処理、デジタルヘルスプラットフォーム開発の専門知識を有する。

• 研究チームは、多施設臨床試験とAIベースの慢性疾患管理における豊富な経験を有する（国家重点研究開発プログラム資金による）。

  8. 倫理と規制遵守 8.1 倫理承認 研究プロトコルは、華中科技大学同済医学院附属協和医院のIRB／EC（および全協力施設の地域IRB／EC）に提出済み。 全研究手順は、書面によるIRB／EC承認後（承認番号保留中）にのみ実施される。 重要な変更についてはプロトコルを修正・再承認し、全修正を研究者と試験登録機関に通知する。

8.2 インフォームドコンセント

• 全患者から、いかなる研究手順の前にも書面によるインフォームドコンセント（電子版）を取得する。
• 同意書は平易な言語を使用（非識字患者には口頭説明を提供、中立の立会人在席）。
• 患者は署名済み同意書のコピーを受け取る；原本は主導施設に保管。
• 患者は、いつでも研究から離脱する権利があり、ペナルティや通常臨床医療への影響なしであることを説明される。

8.3 規制遵守

• ヘルシンキ宣言（2013年）、ICH-GCPガイドライン、中国国家臨床試験規制に準拠。
• 全研究記録（インフォームドコンセント書、症例報告書、検査結果、データログ）は、研究完了後少なくとも5年間保存（GCP要件に従う）。
• 研究は、患者登録前に公的国际臨床試験登録機関（例：ClinicalTrials.gov、WHO ICTRP）に登録される。

8.4 利益相反 本研究には、個人または機関の財務的／非財務的利益相反は存在しない。 全研究チームメンバーは、利益相反宣言書を完了済み。

9. 予算と資金 総研究予算：968,137.92人民元 （患者補償は提供されない）

予算内訳（主要カテゴリー）：

• 研究開始（IRB／EC費用、調整）：33,621.86人民元
• 人件費（PI／Co-PI、研究者、AI研究開発）：436,368.84人民元
• Union-Agent開発・検査：143,071.75人民元
• データ分析・医学執筆／出版：57,228.7人民元
• 学会発表（AASLD／APASL）：78,689.46人民元
• 施設間研究者出張：57,228.7人民元

• 間接費（間接経費、プラットフォーム支援）：161,241.86人民元 資金源：本プロジェクトはGilead社により資金提供された。 10. 成果普及計画

  1. 学会発表：AASLD 2026またはAPASL 2027で中間結果；主要肝臓病学／感染症学会で最終結果。

  2. 査読付き論文発表：1-2報の原稿を高インパクトジャーナル（例：Journal of Hepatology、Hepatology、BMC Public Health）に2027年投稿（オープンアクセス推奨）。

  3. 臨床実践への応用：研究結果を中国および国際肝臓病学会と共有し、HBVケアガイドラインとデジタルヘルス政策に情報提供。

  4. 公衆衛生コミュニケーション：医療提供者（特に一次／地域医療）とHBV患者団体向けに研究結果の概要を共有し、疾患認識と治療アクセスの改善を図る。

  5. データ共有：非識別化研究データは、適格な研究者からの要請に応じて共有（データガバナンスフレームワークとIRB／EC承認に従う）。

  11. 参考文献

  1. World Health Organization. Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021: Towards ending viral hepatitis. Geneva: WHO; 2016.
  2. Yan R, Sun M, Yang H, et al. 2024 latest report on hepatitis B virus epidemiology in China: current status, changing trajectory, and challenges. Hepatobiliary Surgery And Nutrition. 2025;14(1):66-77.
  3. World Health Organization. Global hepatitis report 2024: action for access in low- and middle-income countries. Geneva: WHO; 2024.
  4. Du Y, Zheng Y, Wang H, Zheng X. The epidemiological characteristics of patients with chronic hepatitis B: a single-center retrospective study. APASL 2025, Beijing (PP0154); 2025.
  5. Deng Q, Wu S, Liu W. Effect of social influence on antiviral therapy behavior among chronic hepatitis B patients with different disease knowledge levels. BMC Public Health. 2025 Apr 17;25(1):1441. doi: 10.1186/s12889-025-22683-7. PMID: 40247234; PMCID: PMC12004565.
  6. Romero-Vico J, Feliu Anna, Vargas-Accarino Elena, et al. Enhancing Chronic Hepatitis B and D Management Through a Tailored Mobile Health Application: Real-World Outcomes From the Adaptation of the NORA App. J Viral Hepat.2026;33(4):e70160. doi:10.1111/jvh.70160