Union-FAST: Un Intervento Basato su Agenti Intelligenti per Aumentare l'Adesione al Trattamento Antivirale nei Pazienti con Epatite B Diagnosticata ma Non Trattata (Union-FAST)

1. Panoramica dello Studio 1.1 Titolo dello Studio Un intervento con agente intelligente (Union-FAST) per aumentare l'adesione al trattamento antivirale in pazienti con epatite B diagnosticati ma non trattati: uno studio prospettico multicentrico 1.2 Razionale dello Studio La Strategia Globale dell'OMS per l'Epatite 2016 mira a una copertura diagnostica ≥90% e una copertura terapeutica ≥80% per l'epatite B cronica (CHB) entro il 2030 [1]. Tuttavia, i progressi globali rimangono lenti: nel 2024, solo il 26,1% dei pazienti con CHB era stato diagnosticato e il 14,6% aveva ricevuto trattamento antivirale, con appena il 13% degli individui infetti consapevole del proprio stato e <3% in terapia alla fine del 2022 [2-3]. La Cina, il paese con il più alto carico di HBV a livello globale, affronta lo stesso divario: l'adesione al trattamento antivirale all'Union Hospital Wuhan è aumentata solo dal 55% al 62% dopo le linee guida nazionali cinesi del 2022, ancora ben al di sotto dell'obiettivo OMS [4].

I pazienti con CHB diagnosticati ma non trattati (DBU) affrontano barriere chiave tra cui conoscenza limitata della malattia, preoccupazioni sugli effetti avversi dei farmaci, percorsi di cura frammentati e comunicazione medico-paziente inadeguata. Il follow-up tradizionale ospedaliero si basa su sistemi informativi ospedalieri integrati, limitando la scalabilità alle cure secondarie e di comunità [5]. Al contrario, i modelli di agente intelligente basati sull'IA consentono educazione erogata via web/mobile, follow-up dinamico e valutazione del rischio, con applicazioni mature nella gestione della CHB (es., 95% di concordanza diagnostica, generazione in tempo reale di piani conformi alle linee guida) [6].

Questo studio valuta Union-Agent, un assistente IA basato su cloud sviluppato nell'ambito del Programma Nazionale Chiave di R&S della Cina (2022YFC2305100), che integra riconoscimento vocale, elaborazione del linguaggio naturale, recupero da grafo della conoscenza e ragionamento con modelli linguistici di grandi dimensioni, per pazienti DBU con CHB. Il framework Union-FAST (Individuare i pazienti DBU, Analizzare le barriere, Strategizzare gli interventi, Implementazione dello strumento) mira a colmare le lacune assistenziali e migliorare l'inizio del trattamento antivirale.

1.3 Obiettivi dello Studio Obiettivi Primari Valutare se Union-Agent aumenta il tasso di inizio del trattamento antivirale a 6 mesi nei pazienti DBU con CHB che soddisfano le Linee Guida Cinesi 2022 per la Prevenzione e il Trattamento dell'Epatite B Cronica di almeno 10 punti percentuali (o un aumento relativo del 50%) rispetto al basale.

Obiettivi Secondari

1. Identificare le barriere multilevel (individuali, del sistema sanitario, sociali) al trattamento antivirale nei pazienti DBU con CHB tramite la raccolta e analisi dati di Union-Agent.
2. Migliorare il riconoscimento delle conoscenze fondamentali sull'HBV in ≥80% dei pazienti DBU entro 6 mesi attraverso i moduli educativi intelligenti di Union-Agent.
3. Migliorare l'aderenza al follow-up (accorciare gli intervalli di controllo, aumentare i tassi di visita programmata) nei pazienti DBU con una storia di follow-up irregolare.
4. Rilevare tempestivamente eventi ad alto rischio (riacutizzazioni ALT, rebound DNA HBV, cirrosi incipiente, rischio di carcinoma epatocellulare, e ridurre l'incidenza di malattie epatiche terminali tramite allerta rischio in tempo reale e intervento precoce).
5. Ottimizzare i percorsi di cura gerarchici per ridurre i rinvii non necessari agli ospedali terziari, i tempi di attesa e il carico economico per i pazienti.

1.4 Disegno dello Studio

Uno studio multicentrico, prospettico, a doppia coorte (osservazionale + interventistica) con un disegno basale autocontrollato. Lo studio include due fasi principali:

1. Indagine trasversale basale: Caratterizzare i pazienti DBU, identificare le barriere al trattamento e stabilire variabili di stratificazione per l'intervento.
2. Cohorte interventistica prospettica: I pazienti ricevono cure di routine più quattro servizi guidati da Union-Agent, con raccolta dati in tempo reale per valutare l'adesione al trattamento e gli outcome clinici.

Ambiente dello Studio: 8 centri collaborativi in tutta la Cina (ospedali terziari, secondari e di comunità)

• Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology (Capofila)
• Zhongnan Hospital Affiliated to Wuhan University
• First Affiliated Hospital of the School of Medicine, Shihezi University
• Taihe Hospital in Shiyan
• Yichang Central People's Hospital
• The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University
• Wuhan Jinyintan Hospital
• Zigui County People's Hospital Intervento: Union-Agent (piattaforma IA basata su web/mobile) con quattro moduli core per i pazienti e un portale medico dedicato (vedi Sezione 3 per i dettagli).

Comparatore: Basale proprio (nessun intervento digitale aggiuntivo oltre alle cure cliniche di routine).

2. Popolazione dello Studio 2.1 Criteri Diagnostici La CHB è definita come positività persistente all'HBsAg per ≥6 mesi, in accordo con le ultime Linee Guida Cinesi per la Prevenzione e il Trattamento dell'Epatite B Cronica.

2.2 Criteri di Inclusione

1. Età ≥18 anni con positività persistente all'HBsAg per ≥6 mesi.
2. Naïve al trattamento con analoghi nucleos(t)idici (NUC), o precedente trattamento NUC senza farmaci negli ultimi 6 mesi (stato DBU).
3. Capace di utilizzare uno smartphone in autonomia o con l'assistenza di un familiare.
4. Fornisce volontariamente consenso informato scritto (versione elettronica) e accetta le procedure dello studio e il follow-up.

2.3 Criteri di Esclusione

1. Grave compromissione mentale o cognitiva che impedisce la cooperazione allo studio.
2. Partecipazione corrente ad altri studi clinici interventistici che possono influenzare le decisioni sul trattamento HBV.
3. Incapacità di utilizzare uno smartphone anche con supervisione.

4. Rifiuto di firmare il modulo di consenso informato. 2.4 Giustificazione della Dimensione Campionaria La dimensione campionaria è calcolata utilizzando la classica formula di precisione per una singola proporzione per un intervallo di confidenza (IC) al 95%: N = (Z_{0,975}^2 * p*(1-p)) / d^2

   • Z0,975=1,96 (deviazione normale standard per IC 95%)
   • p=0,5 (stima conservativa per massimizzare la varianza)
   • d=0,022 (margine di errore consentito: ±2,2 punti percentuali) Dimensione campionaria calcolata: 1.985 pazienti. Tenendo conto di: DEFF = 1 + (m - 1) * ρ
   • Effetto di disegno (DEFF): , 1,5-3,0 per aggiustare la correlazione intra-centro nel disegno multicentrico.

   • Perdite al follow-up: 10-15%. Arruolamento pianificato finale: 2.000 pazienti DBU con CHB (screening previsto: 2.200 pazienti; periodo di arruolamento: 6 mesi).

     3. Intervento: Piattaforma IA Union-Agent Union-Agent è un agente intelligente basato su cloud sviluppato per la cura dell'HBV, con un'interfaccia bidirezionale (medico + paziente) e gestione a ciclo chiuso di educazione, farmaci, follow-up e rinvio. Tutte le funzioni sono conformi alle Linee Guida Cinesi CHB 2022 e alle Linee Guida OMS per il Trattamento HBV 2024.

3.1 Servizi Core per i Pazienti

1. Educazione personalizzata basata sulle linee guida: Personalizzata in base alla conoscenza basale dell'HBV, inclusa informazione concisa sulla malattia, benefici antivirali, sicurezza dei farmaci e brevi valutazioni della conoscenza.
2. Raccomandazioni terapeutiche standardizzate: Guida chiara e interpretabile sui regimi NUC di prima linea (entecavir [ETV], tenofovir disoproxil fumarato [TDF], tenofovir alafenamide fumarato [TAF]).
3. Promemoria farmacologici individualizzati: Registrazione in tempo reale dell'aderenza, allerta per dosi dimenticate e strategie di coping per eventi avversi comuni.
4. Follow-up semantico e valutazione del rischio: Auto-segnalazione dei sintomi da parte del paziente (input vocale/immagine), conversione in dati strutturati e stratificazione del rischio automatizzata con allerta in tempo reale per eventi ad alto rischio.
5. Pianificazione automatizzata: Promemoria per controlli di routine, test di laboratorio e prenotazione appuntamenti; supporto per caricare risultati di laboratorio per la revisione del medico.

3.2 Funzioni del Portale Medico

1. Creazione profilo paziente e verifica dell'idoneità al trattamento antivirale secondo le linee guida nazionali.
2. Allerta automatizzata per pazienti DBU idonei ma non trattati.
3. Revisione dei sintomi segnalati dal paziente, valutazioni strutturate del rischio e allerta eventi ad alto rischio.
4. Invio di educazione personalizzata, promemoria farmacologici e compiti di follow-up all'interfaccia paziente.
5. Comunicazione diretta con i pazienti (promemoria, link di rinvio e valutazioni cliniche) per follow-up saltati o compiti incompleti.
6. Generazione di valutazioni del rischio a lungo termine individualizzate (cirrosi, carcinoma epatocellulare, insufficienza epatica).

3.3 Sicurezza e Privacy dei Dati

• Accesso limitato al personale autorizzato tramite autenticazione multi-fattore.
• Tutti i dati esportati in formati de-identificati e crittografati (k-anonimizzazione, apprendimento federato; conforme ISO/IEC 27799).
• Quadro unificato di governance dei dati che aderisce alle normative nazionali cinesi sulla sicurezza informatica, la Dichiarazione di Helsinki e gli standard di Buona Pratica Clinica (GCP).
• Rischio violazione privacy: <2%. 4. Procedure e Tempistiche dello Studio

La durata totale dello studio è di 18 mesi, divisa in 4 fasi (implementazione Union-FAST allineata a tutte le fasi):

Fase Tempistica Attività Chiave

1. Setup Studio & Validazione Sistema Mesi 0-2 Finalizzare i moduli Union-Agent; 2 cicli di simulazione; ottenere approvazione Comitato Etico (IRB/EC); formare gli investigatori in tutti i centri.
2. Reclutamento Pazienti & Indagine Basale Mesi 3-8 Screening 2.200 pazienti; arruolare 2.000 pazienti DBU idonei; condurre indagine trasversale basale (dati demografici, storia medica, conoscenza HBV, barriere al trattamento) tramite l'interfaccia mobile di Union-Agent; stabilire tasso basale di inizio trattamento e variabili di stratificazione.
3. Intervento & Raccolta Dati in Tempo Reale Mesi 9-14 Implementare intervento Union-Agent di 6 mesi; raccogliere dati in tempo reale (inizio trattamento, aderenza farmacologica, visite di follow-up, risultati di laboratorio, eventi ad alto rischio); fornire cure cliniche di routine più servizi Union-Agent.
4. Analisi Dati & Reporting Mesi 15-18 Pulizia dati completa e analisi statistica; preparare rapporto di studio clinico; redigere 1-2 manoscritti per revisione paritaria; presentare risultati intermedi a AASLD 2026/APASL 2027; sottomettere manoscritto finale nel 2027.

4.1 Requisiti di Follow-Up

• Frequenza: Follow-up digitale in tempo reale tramite Union-Agent; follow-up di persona/clinico secondo le linee guida di cura CHB di routine (aggiustato per stratificazione del rischio del paziente).
• Valutazioni: Test conoscenza HBV (basale + 6 mesi); test di laboratorio (ALT, DNA HBV, funzionalità epatica; secondo necessità clinica); stato di inizio trattamento (6 mesi); rilevamento eventi ad alto rischio (tempo reale); sondaggio soddisfazione paziente (6 mesi).

4.2 Terminazione Studio per Pazienti Individuali

1. Ritiro volontario del paziente.
2. Malattia grave non correlata allo studio o morte che impedisce la partecipazione allo studio.
3. Violazione protocollo da parte del paziente (es., non conformità all'uso di Union-Agent).
4. Decisione dell'investigatore (es., deterioramento clinico che richiede intervento urgente).

5. Misurazioni di Outcome 5.1 Outcome Primario Tasso di inizio trattamento antivirale a 6 mesi in pazienti DBU che soddisfano le indicazioni delle linee guida cinesi CHB 2022:

   • Aumento assoluto: ≥10 punti percentuali dal basale.
   • Aumento relativo: 50% dal basale. 5.2 Outcome Secondari

1. Caratterizzazione barriere: Identificazione delle barriere individuali/del sistema sanitario/sociali al trattamento tramite dati di fase basale e interventistica (sondaggio Union-Agent e registri clinici).
2. Acquisizione conoscenza HBV: Proporzione di pazienti con riconoscimento corretto delle conoscenze fondamentali HBV (≥80% a 6 mesi).
3. Aderenza al follow-up: Cambiamento negli intervalli medi di controllo (riduzione del 30% dal basale); tasso di visita programmata; tasso di completamento follow-up.
4. Rilevamento eventi ad alto rischio: Proporzione di eventi ad alto rischio (riacutizzazioni ALT, rebound DNA HBV, cirrosi incipiente) rilevati in tempo reale (≥90%); incidenza di eventi di malattia epatica terminale (confronto con controlli storici).
5. Ottimizzazione percorso di cura: Riduzione rinvii non necessari agli ospedali terziari; diminuzione tempo medio di attesa appuntamento; punteggio soddisfazione paziente (≥80/100 a 6 mesi).
6. Aderenza farmacologica: Proporzione di pazienti con aderenza farmacologica ≥80% (registrazione in tempo reale tramite Union-Agent).

5.3 Outcome di Sicurezza

Questo studio non comporta ulteriori interventi farmacologici/chirurgici (solo supporto assistenziale digitale basato su IA). Gli outcome di sicurezza includono:

• Eventi avversi (AE) correlati al trattamento antivirale HBV di routine (catturati tramite Union-Agent e registri clinici).

• Eventi avversi gravi (SAE): Qualsiasi evento pericoloso per la vita, invalidante o fatale correlato all'HBV o al suo trattamento (segnalato all'IRB/EC entro 24 ore).

• Nessun AE atteso correlato all'uso di Union-Agent (intervento digitale non invasivo). 6. Analisi Statistica 6.1 Set di Analisi

  1. Set Intention-to-Treat (ITT): Tutti i pazienti arruolati (set di analisi primario), indipendentemente dalla conformità all'intervento o perdita al follow-up.
  2. Set Per-Protocol (PP): Pazienti che completano l'intervento di 6 mesi e aderiscono a tutte le procedure dello studio (set di analisi di sensibilità).

6.2 Statistiche Descrittive

• Variabili continue: Media ± deviazione standard (DS) o mediana (intervallo interquartile, IQR) (secondo test di normalità).

• Variabili categoriche: Frequenza e percentuale (n, %). 6.3 Statistiche Inferenziali

  1. Outcome primario: Tasso di inizio trattamento a 6 mesi stimato tramite Equazioni di Stima Generalizzate (GEE) (aggiustato per correlazione intra-centro); Modelli Lineari Generalizzati Misti (GLMM) come controllo di robustezza.

  2. Outcome secondari:

     o Outcome proporzionali (conoscenza HBV, rilevamento eventi ad alto rischio): Test chi-quadrato/test esatto di Fisher; regressione logistica (aggiustata per clustering).

     o Outcome continui (intervalli di controllo, tempo di attesa): Test t/test U di Mann-Whitney; regressione lineare (aggiustata per clustering).

     • Analisi di sottogruppo: Condotte tramite termini di interazione nei modelli di regressione (es., età, genere, livello ospedaliero, conoscenza HBV basale).
  3. Dati mancanti: Gestiti tramite imputazione multipla (MI); ponderazione della probabilità inversa (IPW) come analisi di sensibilità.

6.4 Software Statistico

• SPSS (Versione 26.0) e R (Versione 4.3.0)
• Livello di significatività: P bilaterale < 0,05 considerato statisticamente significativo.
• Intervallo di confidenza: IC 95% riportato per tutti gli outcome primari/secondari. 7. Team di Studio e Responsabilità 7.1 Team di Studio Core

Ruolo Nome Affiliazione Responsabilità Chiave PI Xin Zheng Union Hospital, HUST Disegno studio, coordinamento generale, controllo qualità dati, finalizzazione manoscritto Co-PI Yanqin Du Union Hospital, HUST Sviluppo protocollo, raccolta/analisi dati, stesura manoscritto, formazione investigatori Sub-PI Zhiyong Ma Zhongnan Hospital, WHU Arruolamento/gestione pazienti nel sottosito Sub-PI Qingfeng Zhu First Affiliated Hospital of the School of Medicine to Shihezi University Arruolamento/gestione pazienti nel sottosito Sub-PI Zhongji Meng Taihe Hospital in Shiyan Arruolamento/gestione pazienti nel sottosito Sub-PI Qing Fang Yichang Central People's Hospital Arruolamento/gestione pazienti nel sottosito Sub-PI Zhenhua Zhang The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University Arruolamento/gestione pazienti nel sottosito Sub-PI Huadong Li Wuhan Jinyintan Hospital Arruolamento/gestione pazienti nel sottosito Sub-PI Junlin Lu Zigui County People's Hospital Arruolamento/gestione pazienti nel sottosito Responsabile Sviluppo IA Di Liu Beijing Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Sviluppo software Union-Agent, ottimizzazione algoritmi Specialista Sviluppo IA Ang Min Beijing Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Statistica dati, integrazione sistema, manutenzione piattaforma Investigatori Clinici Baoju Wang, Jun Wu, Bin Zhu, Junzhong Wang Union Hospital, HUST Arruolamento/gestione pazienti, raccolta dati clinici Infermiera Ricerca Clinica Juan Xu Union Hospital, HUST Coordinamento studio, assegnazione compiti, follow-up pazienti Coordinatore Amministrativo Xue Bai Union Hospital, HUST Comunicazione inter-centri, supporto logistico Ricercatore Yiwen Shu Union Hospital, HUST Inserimento dati, controllo qualità, somministrazione sondaggi Statistico Esterno Indipendente - Disegno statistico, analisi intermedia/finale, interpretazione dati 7.2 Qualifiche Investigatori • Tutti gli investigatori clinici possiedono certificati nazionali GCP e sono specializzati in malattie infettive/epatologia.

8.2 Consenso Informato

• Il consenso informato scritto (versione elettronica) sarà ottenuto da tutti i pazienti prima di qualsiasi procedura di studio.
• I moduli di consenso utilizzano un linguaggio semplice (spiegazione verbale fornita per pazienti analfabeti, con testimone neutrale presente).
• I pazienti ricevono una copia firmata del modulo di consenso; l'originale è conservato al centro capofila.
• I pazienti sono informati del loro diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento, senza penalità o impatto sulle cure cliniche di routine.

8.3 Conformità Normativa

• Aderisce alla Dichiarazione di Helsinki (2013), alle linee guida ICH-GCP e alle normative nazionali cinesi sugli studi clinici.
• Tutti i registri dello studio (moduli consenso informato, moduli rapporto caso, risultati di laboratorio, log dati) sono conservati per almeno 5 anni dopo il completamento dello studio (secondo requisiti GCP).
• Lo studio sarà registrato in un registro pubblico internazionale di studi clinici (es., ClinicalTrials.gov, WHO ICTRP) prima dell'arruolamento dei pazienti.

8.4 Conflitto di Interesse Nessun conflitto di interesse finanziario/non finanziario individuale o istituzionale esiste per questo studio. Tutti i membri del team di studio hanno completato un modulo di dichiarazione conflitto di interesse.

9. Bilancio e Finanziamento Bilancio Totale Studio: CNY 968137,92 (nessun compenso fornito ai pazienti)

Suddivisione bilancio (categorie chiave):

• Avvio studio (tasse IRB/EC, coordinamento): CNY 33621,86
• Personale (PI/Co-PI, investigatori, sviluppo IA): CNY 436368,84
• Sviluppo Union-Agent & test di laboratorio: CNY 143071,75
• Analisi dati & scrittura/pubblicazione medica: CNY 57228,7
• Presentazione conferenza (AASLD/APASL): CNY 78689,46
• Viaggi investigatori inter-centri: CNY 57228,7

• Costi indiretti (spese generali, supporto piattaforma): CNY 161241,86 Fonte Finanziamento: Questo progetto è stato finanziato da Gilead. 10. Piano di Disseminazione

  1. Presentazioni Conferenze: Risultati intermedi a AASLD 2026 o APASL 2027; risultati finali a conferenze principali di epatologia/malattie infettive.

  2. Pubblicazioni Peer-Reviewed: 1-2 manoscritti sottoposti a riviste ad alto impatto (es., Journal of Hepatology, Hepatology, BMC Public Health) nel 2027 (preferibilmente open access).

  3. Traduzione Pratica Clinica: Risultati studio condivisi con società di epatologia cinesi e internazionali per informare linee guida cura HBV e politica salute digitale.

  4. Comunicazione Sanità Pubblica: Sintesi risultati per operatori sanitari (specialmente cure primarie/comunità) e gruppi di pazienti HBV per migliorare consapevolezza malattia e accesso al trattamento.

  5. Condivisione Dati: Dati de-identificati dello studio saranno condivisi con ricercatori qualificati su richiesta (secondo quadro governance dati e approvazione IRB/EC).

  11. Riferimenti

  1. Organizzazione Mondiale della Sanità. Strategia del settore sanitario globale sull'epatite virale 2016-2021: Verso la fine dell'epatite virale. Ginevra: OMS; 2016.
  2. Yan R, Sun M, Yang H, et al. Ultimo rapporto 2024 sull'epidemiologia del virus dell'epatite B in Cina: stato attuale, traiettoria mutevole e sfide. Hepatobiliary Surgery And Nutrition. 2025;14(1):66-77.
  3. Organizzazione Mondiale della Sanità. Rapporto globale sull'epatite 2024: azione per l'accesso nei paesi a basso e medio reddito. Ginevra: OMS; 2024.
  4. Du Y, Zheng Y, Wang H, Zheng X. Le caratteristiche epidemiologiche dei pazienti con epatite B cronica: uno studio retrospettivo monocentrico. APASL 2025, Pechino (PP0154); 2025.
  5. Deng Q, Wu S, Liu W. Effetto dell'influenza sociale sul comportamento terapeutico antivirale tra pazienti con epatite B cronica con diversi livelli di conoscenza della malattia. BMC Public Health. 2025 Apr 17;25(1):1441. doi: 10.1186/s12889-025-22683-7. PMID: 40247234; PMCID: PMC12004565.
  6. Romero-Vico J, Feliu Anna, Vargas-Accarino Elena, et al. Migliorare la Gestione dell'Epatite B e D Cronica Attraverso un'Applicazione di Salute Mobile Su Misura: Risultati del Mondo Reale Dall'Adattamento dell'App NORA. J Viral Hepat.2026;33(4):e70160. doi:10.1111/jvh.70160