Union-FAST: Интеллектуальное агентское вмешательство для увеличения охвата противовирусным лечением у диагностированных, но не получающих лечения пациентов с гепатитом B (Union-FAST)

1. Обзор исследования 1.1 Название исследования Вмешательство с использованием интеллектуального агента (Union-FAST) для увеличения приверженности противовирусному лечению у диагностированных, но не получающих лечения пациентов с гепатитом B: многоцентровое проспективное исследование 1.2 Обоснование исследования Глобальная стратегия Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по борьбе с гепатитом 2016 года ставит цели достичь ≥90% охвата диагностикой и ≥80% охвата лечением хронического гепатита B (ХГВ) к 2030 году [1]. Однако глобальный прогресс остается медленным: в 2024 году только 26,1% пациентов с ХГВ были диагностированы и 14,6% получали противовирусное лечение, при этом лишь 13% инфицированных лиц знали о своем статусе и <3% находились на терапии к концу 2022 года [2-3]. Китай, страна с самым высоким бременем HBV в мире, сталкивается с таким же разрывом — приверженность противовирусному лечению в больнице Union Hospital в Ухане увеличилась только с 55% до 62% после публикации китайских национальных руководств 2022 года, что все еще значительно ниже цели ВОЗ [4].

Диагностированные, но не получающие лечения (DBU) пациенты с ХГВ сталкиваются с ключевыми барьерами, включая ограниченные знания о заболевании, опасения по поводу побочных эффектов лекарств, фрагментированные пути оказания помощи и неадекватное общение между врачом и пациентом. Традиционное наблюдение на базе больниц полагается на интегрированные больничные информационные системы, что ограничивает масштабируемость для вторичной и первичной медико-санитарной помощи [5]. В отличие от этого, модели на основе искусственного интеллекта (ИИ) с интеллектуальными агентами позволяют проводить обучение через веб/мобильные приложения, динамическое наблюдение и оценку рисков, с зрелыми приложениями в ведении ХГВ (например, 95% согласованность диагноза, генерация планов лечения в реальном времени в соответствии с руководствами) [6].

Это исследование оценивает Union-Agent — облачного помощника на основе ИИ, разработанного в рамках Национальной ключевой программы НИОКР Китая (2022YFC2305100), интегрирующего распознавание речи, обработку естественного языка, поиск по графу знаний и рассуждения на основе больших языковых моделей — для пациентов с ХГВ типа DBU. Фреймворк Union-FAST (Find DBU patients, Analyze barriers, Strategize interventions, Tool implementation — Выявление пациентов DBU, Анализ барьеров, Стратегическое планирование вмешательств, Внедрение инструмента) направлен на устранение пробелов в оказании помощи и улучшение начала противовирусного лечения.

1.3 Цели исследования Основные цели Оценить, увеличивает ли Union-Agent частоту начала противовирусного лечения через 6 месяцев у пациентов с ХГВ типа DBU, соответствующих показаниям Китайских руководств по профилактике и лечению хронического гепатита B 2022 года, по крайней мере на 10 процентных пунктов (или на 50% относительного увеличения) от исходного уровня.

Второстепенные цели

1. Выявить многоуровневые барьеры (индивидуальные, системы здравоохранения, социальные) для противовирусного лечения у пациентов с ХГВ типа DBU посредством сбора и анализа данных Union-Agent.
2. Улучшить распознавание основных знаний о HBV у ≥80% пациентов DBU в течение 6 месяцев с помощью интеллектуальных образовательных модулей Union-Agent.
3. Повысить приверженность наблюдению (сократить интервалы обследований, увеличить частоту посещений по графику) у пациентов DBU с историей нерегулярного наблюдения.
4. Своевременно выявлять события высокого риска (вспышки АЛТ, рецидив ДНК HBV, начальный цирроз, риск гепатоцеллюлярной карциномы и снижать частоту терминальных заболеваний печени с помощью оповещений о риске в реальном времени и раннего вмешательства).
5. Оптимизировать иерархические пути оказания помощи для сокращения ненужных направлений в третичные больницы, времени ожидания и экономического бремени для пациентов.

1.4 Дизайн исследования

Многоцентровое, проспективное исследование с двумя когортами (наблюдательная + интервенционная) с дизайном самоконтролируемого исходного уровня. Исследование включает две основные фазы:

1. Исходное поперечное обследование: характеристика пациентов DBU, выявление барьеров к лечению и установление стратификационных переменных для вмешательства.
2. Проспективная интервенционная когорта: пациенты получают рутинную помощь плюс четыре услуги, управляемые Union-Agent, со сбором данных в реальном времени для оценки приверженности лечению и клинических исходов.

Место проведения исследования: 8 сотрудничающих центров по всему Китаю (третичные, вторичные и общественные больницы)

• Больница Union, Медицинский колледж Tongji, Университет науки и технологий Хуачжун (Ведущий)
• Больница Zhongnan, филиал Уханьского университета
• Первая дочерняя больница Медицинской школы Университета Шихэцзы
• Больница Taihe в Шияне
• Центральная народная больница Ичана
• Вторая дочерняя больница Медицинского университета Аньхой
• Уханьская больница Jinyintan
• Народная больница уезда Цзыгуй Вмешательство: Union-Agent (веб/мобильная платформа на основе ИИ) с четырьмя основными модулями для пациентов и специальным порталом для врачей (подробности см. в разделе 3).

Сравнение: Самоконтрольный исходный уровень (без дополнительного цифрового вмешательства, кроме рутинной клинической помощи).

2. Популяция исследования 2.1 Диагностические критерии ХГВ определяется как стойкая положительность HBsAg в течение ≥6 месяцев в соответствии с последними Китайскими руководствами по профилактике и лечению хронического гепатита B.

2.2 Критерии включения

1. Возраст ≥18 лет со стойкой положительностью HBsAg в течение ≥6 месяцев.
2. Не получавшие ранее лечения нуклеоз(т)идными аналогами (NUC), или предыдущее лечение NUC без приема лекарств в течение последних 6 месяцев (статус DBU).
3. Способность самостоятельно использовать смартфон или с помощью члена семьи.
4. Добровольное предоставление письменного информированного согласия (электронная версия) и согласие на процедуры исследования и наблюдение.

2.3 Критерии исключения

1. Тяжелые психические или когнитивные нарушения, препятствующие сотрудничеству в исследовании.
2. Текущее участие в других интервенционных клинических испытаниях, которые могут повлиять на решения о лечении HBV.
3. Невозможность использовать смартфон даже под наблюдением.

4. Отказ подписать форму информированного согласия. 2.4 Обоснование размера выборки Размер выборки рассчитывается с использованием классической формулы точности для одной пропорции для 95% доверительного интервала (ДИ): N = (Z_{0.975}^2 * p*(1-p)) / d^2

   • Z0.975=1.96 (стандартное нормальное отклонение для 95% ДИ)
   • p=0.5 (консервативная оценка для максимизации дисперсии)
   • d=0.022 (допустимая погрешность: ±2.2 процентных пункта) Рассчитанный размер выборки: 1 985 пациентов. С учетом: DEFF = 1 + (m - 1) * ρ
   • Эффект дизайна (DEFF): , 1.5-3.0 для корректировки внутрицентровой корреляции в многоцентровом дизайне.

   • Выбытие из наблюдения: 10-15%. Планируемый окончательный набор: 2 000 пациентов с ХГВ типа DBU (ожидаемый скрининг: 2 200 пациентов; период набора: 6 месяцев).

     3. Вмешательство: Платформа ИИ Union-Agent Union-Agent — это облачный интеллектуальный агент, разработанный для помощи при HBV, с двунаправленным интерфейсом (врач + пациент) и замкнутым циклом управления обучением, приемом лекарств, наблюдением и направлением. Все функции соответствуют Китайским руководствам по ХГВ 2022 года и Руководствам ВОЗ по лечению HBV 2024 года.

3.1 Основные услуги для пациентов

1. Персонализированное обучение на основе руководств: адаптировано к исходным знаниям о HBV, включает краткую информацию о заболевании, преимущества противовирусного лечения, безопасность лекарств и короткие оценки знаний.
2. Стандартизированные рекомендации по лечению: четкие, интерпретируемые рекомендации по схемам NUC первой линии (энтекавир [ETV], тенофовир дизопроксил фумарат [TDF], тенофовир алафенамид фумарат [TAF]).
3. Индивидуализированные напоминания о приеме лекарств: ведение журнала приверженности в реальном времени, оповещения о пропущенных дозах и стратегии преодоления общих нежелательных явлений.
4. Семантическое наблюдение и оценка риска: самоотчет пациента о симптомах (голосовой/графический ввод), преобразование в структурированные данные и автоматическая стратификация риска с оповещениями в реальном времени о событиях высокого риска.
5. Автоматическое планирование: напоминания о плановых обследованиях, лабораторных тестах и бронировании встреч; поддержка загрузки результатов лабораторных исследований для проверки врачом.

3.2 Функции портала для врачей

1. Создание профиля пациента и проверка соответствия критериям противовирусного лечения согласно национальным руководствам.
2. Автоматические оповещения о соответствующих критериям, но не получающих лечения пациентах DBU.
3. Просмотр сообщаемых пациентом симптомов, структурированных оценок риска и оповещений о событиях высокого риска.
4. Отправка персонализированного обучения, напоминаний о приеме лекарств и задач наблюдения на интерфейс пациента.
5. Прямое общение с пациентами (напоминания, ссылки для направления и клинические оценки) при пропущенном наблюдении или невыполненных задачах.
6. Генерация индивидуализированных оценок долгосрочного риска (цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома, печеночная недостаточность).

3.3 Безопасность и конфиденциальность данных

• Доступ ограничен для авторизованного персонала с использованием многофакторной аутентификации.
• Все данные экспортируются в обезличенных, зашифрованных форматах (k-анонимизация, федеративное обучение; соответствует ISO/IEC 27799).
• Единая структура управления данными, соответствующая китайским национальным нормативным актам по информационной безопасности, Хельсинкской декларации и стандартам Надлежащей клинической практики (GCP).
• Риск нарушения конфиденциальности: <2%. 4. Процедуры и временные рамки исследования

Общая продолжительность исследования составляет 18 месяцев, разделенных на 4 фазы (реализация Union-FAST согласована со всеми фазами):

Фаза Временные рамки Ключевые мероприятия

1. Настройка исследования и валидация системы Месяцы 0-2 Завершение модулей Union-Agent; 2 цикла симуляции; получение одобрения Институционального наблюдательного совета (IRB)/Этического комитета (EC); обучение исследователей во всех центрах.
2. Набор пациентов и исходное обследование Месяцы 3-8 Скрининг 2 200 пациентов; включение 2 000 соответствующих критериям пациентов DBU; проведение поперечного исходного обследования (демография, история болезни, знания о HBV, барьеры к лечению) через мобильный интерфейс Union-Agent; установление исходной частоты начала лечения и стратификационных переменных.
3. Вмешательство и сбор данных в реальном времени Месяцы 9-14 Внедрение 6-месячного вмешательства Union-Agent; сбор данных в реальном времени (начало лечения, приверженность приему лекарств, посещения наблюдения, результаты лабораторных исследований, события высокого риска); оказание рутинной клинической помощи плюс услуги Union-Agent.
4. Анализ данных и отчетность Месяцы 15-18 Комплексная очистка данных и статистический анализ; подготовка отчета о клиническом исследовании; подготовка 1-2 рецензируемых рукописей; представление промежуточных результатов на AASLD 2026/APASL 2027; подача окончательной рукописи в 2027 году.

4.1 Требования к наблюдению

• Частота: Цифровое наблюдение в реальном времени через Union-Agent; очное/клиническое наблюдение в соответствии с руководствами по рутинному уходу за ХГВ (скорректировано в зависимости от стратификации риска пациента).
• Оценки: Тесты знаний о HBV (исходный уровень + 6 месяцев); лабораторные тесты (АЛТ, ДНК HBV, функция печени; по клинической необходимости); статус начала лечения (6 месяцев); выявление событий высокого риска (в реальном времени); опрос удовлетворенности пациентов (6 месяцев).

4.2 Прекращение исследования для отдельных пациентов

1. Добровольный отказ пациента.
2. Тяжелое заболевание, не связанное с исследованием, или смерть, препятствующая участию в исследовании.
3. Нарушение протокола пациентом (например, несоблюдение использования Union-Agent).
4. Решение исследователя (например, клиническое ухудшение, требующее срочного вмешательства).

5. Критерии оценки результатов 5.1 Первичный критерий Частота начала противовирусного лечения через 6 месяцев у пациентов DBU, соответствующих показаниям Китайских руководств по ХГВ 2022 года:

   • Абсолютное увеличение: ≥10 процентных пунктов от исходного уровня.
   • Относительное увеличение: 50% от исходного уровня. 5.2 Вторичные критерии

1. Характеристика барьеров: Выявление индивидуальных/системных/социальных барьеров для лечения с помощью данных исходного уровня и фазы вмешательства (опрос Union-Agent и клинические записи).
2. Приобретение знаний о HBV: Доля пациентов с правильным распознаванием основных знаний о HBV (≥80% через 6 месяцев).
3. Приверженность наблюдению: Изменение средних интервалов обследования (сокращение на 30% от исходного уровня); частота посещений по графику; частота завершения наблюдения.
4. Выявление событий высокого риска: Доля событий высокого риска (вспышки АЛТ, рецидив ДНК HBV, начальный цирроз), обнаруженных в реальном времени (≥90%); частота событий терминальных заболеваний печени (по сравнению с историческими контролями).
5. Оптимизация путей оказания помощи: Сокращение ненужных направлений в третичные больницы; уменьшение среднего времени ожидания приема; балл удовлетворенности пациентов (≥80/100 через 6 месяцев).
6. Приверженность приему лекарств: Доля пациентов с приверженностью приему лекарств ≥80% (ведение журнала в реальном времени через Union-Agent).

5.3 Критерии безопасности

Это исследование не предполагает дополнительного лекарственного/хирургического вмешательства (только цифровая поддержка на основе ИИ). Критерии безопасности включают:

• Нежелательные явления (НЯ), связанные с рутинным противовирусным лечением HBV (фиксируются через Union-Agent и клинические записи).

• Серьезные нежелательные явления (СНЯ): Любое угрожающее жизни, приводящее к инвалидности или смертельное событие, связанное с HBV или его лечением (сообщается в IRB/EC в течение 24 часов).

• Не ожидается НЯ, связанных с использованием Union-Agent (неинвазивное цифровое вмешательство). 6. Статистический анализ 6.1 Аналитические наборы

  1. Набор по намерению лечить (ITT): Все включенные пациенты (основной аналитический набор), независимо от соблюдения вмешательства или выбытия из наблюдения.
  2. Набор по протоколу (PP): Пациенты, которые завершили 6-месячное вмешательство и соблюдали все процедуры исследования (набор для анализа чувствительности).

6.2 Описательная статистика

• Непрерывные переменные: Среднее значение ± стандартное отклонение (SD) или медиана (межквартильный размах, IQR) (по тесту на нормальность).

• Категориальные переменные: Частота и процент (n, %). 6.3 Статистика вывода

  1. Первичный критерий: Частота начала лечения через 6 месяцев оценивается с помощью Обобщенных оценочных уравнений (GEE) (скорректировано на внутрицентровую корреляцию); Обобщенные линейные смешанные модели (GLMM) в качестве проверки устойчивости.

  2. Вторичные критерии:

     o Пропорциональные критерии (знания о HBV, выявление событий высокого риска): Критерий хи-квадрат/точный критерий Фишера; логистическая регрессия (скорректирована на кластеризацию).

     o Непрерывные критерии (интервалы обследования, время ожидания): t-критерий/критерий Манна-Уитни; линейная регрессия (скорректирована на кластеризацию).

  • Анализ подгрупп: Проводится с помощью членов взаимодействия в моделях регрессии (например, возраст, пол, уровень больницы, исходные знания о HBV).
  1. Пропущенные данные: Учитываются с помощью множественного импутирования (MI); взвешивание по обратной вероятности (IPW) в качестве анализа чувствительности.

6.4 Статистическое программное обеспечение

• SPSS (Версия 26.0) и R (Версия 4.3.0)
• Уровень значимости: Двустороннее P < 0.05 считается статистически значимым.
• Доверительный интервал: 95% ДИ сообщается для всех первичных/вторичных критериев. 7. Команда исследования и обязанности 7.1 Основная команда исследования

Роль Имя Принадлежность Ключевые обязанности Главный исследователь (PI) Синь Чжэн Больница Union, HUST Дизайн исследования, общая координация, контроль качества данных, окончательное оформление рукописи Со-главный исследователь (Co-PI) Яньцинь Ду Больница Union, HUST Разработка протокола, сбор/анализ данных, подготовка рукописи, обучение исследователей Со-главный исследователь (Sub-PI) Чжиюн Ма Больница Zhongnan, WHU Набор/ведение пациентов в дочернем центре Со-главный исследователь (Sub-PI) Цинфэн Чжу Первая дочерняя больница Медицинской школы Университета Шихэцзы Набор/ведение пациентов в дочернем центре Со-главный исследователь (Sub-PI) Чжунцзи Мэн Больница Taihe в Шияне Набор/ведение пациентов в дочернем центре Со-главный исследователь (Sub-PI) Цин Фан Центральная народная больница Ичана Набор/ведение пациентов в дочернем центре Со-главный исследователь (Sub-PI) Чжэньхуа Чжан Вторая дочерняя больница Медицинского университета Аньхой Набор/ведение пациентов в дочернем центре Со-главный исследователь (Sub-PI) Хуадун Ли Уханьская больница Jinyintan Набор/ведение пациентов в дочернем центре Со-главный исследователь (Sub-PI) Цзюньлинь Лу Народная больница уезда Цзыгуй Набор/ведение пациентов в дочернем центре Руководитель разработки ИИ Ди Лю Пекинская компания Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Разработка программного обеспечения Union-Agent, оптимизация алгоритмов Специалист по разработке ИИ Анг Мин Пекинская компания Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Статистика данных, интеграция систем, обслуживание платформы Клинические исследователи Баоцзюй Ван, Цзюнь У, Бинь Чжу, Цзюньчжун Ван Больница Union, HUST Набор/ведение пациентов, сбор клинических данных Медсестра-исследователь Цзюань Сюй Больница Union, HUST Координация исследования, распределение задач, наблюдение за пациентами Административный координатор Сюэ Бай Больница Union, HUST Межцентровая коммуникация, логистическая поддержка Научный сотрудник Ивэнь Шу Больница Union, HUST Ввод данных, контроль качества, проведение опросов Внешний статистик Независимый - Статистический дизайн, промежуточный/окончательный анализ, интерпретация данных 7.2 Квалификация исследователей • Все клинические исследователи имеют национальные сертификаты GCP и специализируются на инфекционных заболеваниях/гепатологии.

• Специалисты по разработке ИИ имеют опыт в машинном обучении, обработке естественного языка и разработке цифровых платформ здравоохранения.

• Команда исследования имеет обширный опыт в многоцентровых клинических испытаниях и управлении хроническими заболеваниями на основе ИИ (с финансированием национальной ключевой программы НИОКР).

  8. Этические и нормативные требования 8.1 Этическое одобрение Протокол исследования был представлен в IRB/EC больницы Union, Медицинского колледжа Tongji, Университета науки и технологий Хуачжун (и местным IRB/EC всех сотрудничающих центров). Все процедуры исследования будут реализованы только после письменного одобрения IRB/EC (номер одобрения ожидается). Протокол будет изменен и повторно одобрен для любых значительных изменений, со всеми поправками, сообщенными исследователям и реестрам испытаний.

8.2 Информированное согласие

• Письменное информированное согласие (электронная версия) будет получено от всех пациентов до любой процедуры исследования.
• Формы согласия используют простой язык (для неграмотных пациентов предоставляется устное объяснение в присутствии нейтрального свидетеля).
• Пациенты получают подписанную копию формы согласия; оригинал хранится в ведущем центре.
• Пациенты информируются о своем праве отказаться от участия в исследовании в любое время, без штрафных санкций или влияния на рутинную клиническую помощь.

8.3 Соответствие нормативным требованиям

• Соответствует Хельсинкской декларации (2013), руководствам ICH-GCP и китайским национальным нормативным актам по клиническим испытаниям.
• Все записи исследования (формы информированного согласия, формы отчетов о случаях, результаты лабораторных исследований, журналы данных) хранятся не менее 5 лет после завершения исследования (в соответствии с требованиями GCP).
• Исследование будет зарегистрировано в публичном международном реестре клинических испытаний (например, ClinicalTrials.gov, WHO ICTRP) до набора пациентов.

8.4 Конфликт интересов Никаких индивидуальных или институциональных финансовых/нефинансовых конфликтов интересов для этого исследования не существует. Все члены исследовательской группы заполнили форму декларации о конфликте интересов.

9. Бюджет и финансирование Общий бюджет исследования: CNY 968137.92 (компенсация пациентам не предусмотрена)

Разбивка бюджета (ключевые категории):

• Запуск исследования (сборы IRB/EC, координация): CNY 33621.86
• Персонал (PI/Co-PI, исследователи, разработка ИИ): CNY 436368.84
• Разработка Union-Agent и лабораторные тесты: CNY 143071.75
• Анализ данных и медицинское письмо/публикация: CNY 57228.7
• Презентация на конференции (AASLD/APASL): CNY 78689.46
• Командировки исследователей между центрами: CNY 57228.7

• Косвенные расходы (накладные расходы, поддержка платформы): CNY 161241.86 Источник финансирования: Этот проект финансировался компанией Gilead. 10. План распространения

  1. Презентации на конференциях: Промежуточные результаты на AASLD 2026 или APASL 2027; окончательные результаты на крупных конференциях по гепатологии/инфекционным заболеваниям.

  2. Рецензируемые публикации: 1-2 рукописи, представленные в высокорейтинговые журналы (например, Journal of Hepatology, Hepatology, BMC Public Health) в 2027 году (предпочтительно открытый доступ).

  3. Перевод в клиническую практику: Результаты исследования переданы китайским и международным гепатологическим обществам для информирования руководств по помощи при HBV и политики цифрового здравоохранения.

  4. Коммуникация в области общественного здравоохранения: Краткое изложение результатов для медицинских работников (особенно первичной/общественной помощи) и групп пациентов с HBV для повышения осведомленности о заболевании и доступа к лечению.

  5. Обмен данными: Обезличенные данные исследования будут переданы квалифицированным исследователям по запросу (в соответствии с структурой управления данными и одобрением IRB/EC).

  11. Ссылки

  1. Всемирная организация здравоохранения. Глобальная стратегия сектора здравоохранения по вирусному гепатиту 2016-2021: На пути к ликвидации вирусного гепатита. Женева: ВОЗ; 2016.
  2. Ян Р., Сунь М., Ян Х. и др. Последний отчет 2024 года об эпидемиологии вируса гепатита B в Китае: текущее состояние, меняющаяся траектория и проблемы. Hepatobiliary Surgery And Nutrition. 2025;14(1):66-77.
  3. Всемирная организация здравоохранения. Глобальный отчет по гепатиту 2024: действия для доступа в странах с низким и средним уровнем дохода. Женева: ВОЗ; 2024.
  4. Ду Я., Чжэн Я., Ван Х., Чжэн С. Эпидемиологические характеристики пациентов с хроническим гепатитом B: одноцентровое ретроспективное исследование. APASL 2025, Пекин (PP0154); 2025.
  5. Дэн Ц., Ву С., Лю В. Влияние социального влияния на поведение противовирусной терапии среди пациентов с хроническим гепатитом B с разным уровнем знаний о заболевании. BMC Public Health. 2025 Apr 17;25(1):1441. doi: 10.1186/s12889-025-22683-7. PMID: 40247234; PMCID: PMC12004565.
  6. Ромеро-Вико Дж., Фелиу Анна, Варгас-Аккарино Елена и др. Улучшение ведения хронического гепатита B и D с помощью адаптированного мобильного приложения для здоровья: Реальные результаты от адаптации приложения NORA. J Viral Hepat.2026;33(4):e70160. doi:10.1111/jvh.70160