Union-FAST: En intelligent-agentintervention för att öka upptaget av antivirala läkemedel hos diagnostiserade men obehandlade hepatit B-patienter (Union-FAST)

1. Studieöversikt 1.1 Studietitel En intelligenta-agent-intervention (Union-FAST) för att öka upptaget av antivirala läkemedel hos diagnosticerade-men-obehandlade hepatit B-patienter: en multicentrisk prospektiv studie 1.2 Studiemotivering Världshälsoorganisationens (WHO) globala hepatitstrategi från 2016 syftar till ≥90% diagnostisk täckning och ≥80% behandlingstäckning för kronisk hepatit B (CHB) till 2030 [1]. Emellertid är den globala utvecklingen fortfarande trög: 2024 var endast 26,1% av CHB-patienterna diagnosticerade och 14,6% fick antiviral behandling, med bara 13% av infekterade personer medvetna om sin status och <3% under behandling i slutet av 2022 [2-3]. Kina, landet med den högsta HBV-bördan globalt, möter samma gap – antiviralt upptag på Union Hospital Wuhan ökade endast från 55% till 62% efter de kinesiska nationella riktlinjerna 2022, fortfarande långt under WHO:s mål [4].

Diagnosticerade-men-obehandlade (DBU) CHB-patienter möter viktiga hinder inklusive begränsad sjukdomskunskap, oro för biverkningar av läkemedel, fragmenterade vårdvägar och otillräcklig läkare-patient-kommunikation. Traditionell sjukhusbaserad uppföljning förlitar sig på integrerade sjukhusinformationssystem, vilket begränsar skalbarheten till sekundär- och primärvård [5]. Däremot möjliggör AI-baserade intelligenta-agent-modeller webb-/mobillevererad utbildning, dynamisk uppföljning och riskbedömning, med mognade tillämpningar inom CHB-hantering (t.ex. 95% diagnostisk överensstämmelse, realtidsgenerering av riktlinjeöverensstämmande planer) [6].

Denna studie utvärderar Union-Agent – en molnbaserad AI-assistent utvecklad under Kinas nationella nyckelforskningsprogram (2022YFC2305100), som integrerar taligenkänning, naturlig språkbehandling, kunskapsgrafsökning och storspråksmodellslogik – för DBU CHB-patienter. Union-FAST-ramverket (Find DBU patients, Analyze barriers, Strategize interventions, Tool implementation) syftar till att adressera vårdgap och förbättra initiering av antiviral behandling.

1.3 Studieobjekt Primära mål Att utvärdera om Union-Agent ökar den 6-månaders initieringsgraden för antiviral behandling hos DBU CHB-patienter som uppfyller de kinesiska riktlinjerna för förebyggande och behandling av kronisk hepatit B 2022 med minst 10 procentenheter (eller en 50% relativ ökning) från baslinjen.

Sekundära mål

1. Identifiera de flernivåhinder (individuella, hälso- och sjukvårdssystem, samhälleliga) för antiviral behandling hos DBU CHB-patienter via Union-Agents datainsamling och analys.
2. Förbättra kärnkunskap om HBV hos ≥80% av DBU-patienter inom 6 månader genom Union-Agents intelligenta utbildningsmoduler.
3. Förbättra uppföljningsföljsamhet (förkorta kontrollintervall, öka schemalagda besöksgrad) hos DBU-patienter med tidigare oregelbunden uppföljning.
4. Identifiera högriskhändelser i tid (ALT-flares, HBV-DNA-återfall, tidig cirros, hepatocellulär cancerrisk, och minska incidensen av slutstadiums leversjukdom via realtidsriskvarningar och tidig intervention).
5. Optimera hierarkiska vårdvägar för att minska onödiga tertiära sjukhusremisser, väntetider och ekonomisk börda för patienter.

1.4 Studiedesign

En multicentrisk, prospektiv, dubbelkohortstudie (observations- + interventionsstudie) med självkontrollerad baslinjedesign. Studien inkluderar två kärnfaser:

1. Baslinjetvärsnittsundersökning: Karakterisera DBU-patienter, identifiera behandlingshinder och fastställa stratifieringsvariabler för intervention.
2. Prospektiv interventionskohort: Patienter får rutinvård plus fyra Union-Agent-drivna tjänster, med realtidsdatainsamling för att utvärdera behandlingsupptag och kliniska utfall.

Studiemiljö: 8 samarbetande centra över Kina (tertiära, sekundära och primärvårdssjukhus)

• Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology (Ledande)
• Zhongnan Hospital Affiliated to Wuhan University
• First Affiliated Hospital of the School of Medicine, Shihezi University
• Taihe Hospital in Shiyan
• Yichang Central People's Hospital
• The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University
• Wuhan Jinyintan Hospital
• Zigui County People's Hospital Intervention: Union-Agent (webb-/mobilbaserad AI-plattform) med fyra kärnmoduler för patienter och en dedikerad läkarportal (se avsnitt 3 för detaljer).

Jämförelse: Självbaslinje (ingen ytterligare digital intervention utöver rutinmässig klinisk vård).

2. Studiegrupp 2.1 Diagnoskriterier CHB definieras som ihållande HBsAg-positivitet i ≥6 månader, i enlighet med de senaste kinesiska riktlinjerna för förebyggande och behandling av kronisk hepatit B.

2.2 Inklusionskriterier

1. Ålder ≥18 år med ihållande HBsAg-positivitet i ≥6 månader.
2. Behandlingsnaiv till nukleos(t)idanaloger (NUCs), eller tidigare NUC-behandling utan läkemedel de senaste 6 månaderna (DBU-status).
3. Kapabel att använda smartphone självständigt eller med familjemedlemshjälp.
4. Ger frivilligt skriftligt informerat samtycke (elektronisk version) och godkänner studieprocedurer och uppföljning.

2.3 Exklusionskriterier

1. Allvarlig psykisk eller kognitiv nedsättning som hindrar studiemedverkan.
2. Pågående deltagande i andra interventionsstudier som kan påverka HBV-behandlingsbeslut.
3. Oförmåga att använda smartphone även med övervakning.

4. Vägrar att underteckna informerat samtyckesformulär. 2.4 Styrkebeskrivning Styrkan beräknas med klassisk enkelförhållandeprecisionsformel för 95% konfidensintervall (KI): N = (Z_{0,975}^2 * p*(1-p)) / d^2

   • Z0,975=1,96 (95% KI standardnormalavvikelse)
   • p=0,5 (konservativ uppskattning för att maximera varians)
   • d=0,022 (tillåtet felmarginal: ±2,2 procentenheter) Beräknad styrka: 1 985 patienter. Med hänsyn till: DEFF = 1 + (m - 1) * ρ
   • Designeffekt (DEFF): , 1,5-3,0 för att justera för intracenterkorrelation i multicentrisk design.

   • Bortfall: 10-15%. Slutlig planerad rekrytering: 2 000 DBU CHB-patienter (förväntad screening: 2 200 patienter; rekryteringsperiod: 6 månader).

     3. Intervention: Union-Agent AI-plattform Union-Agent är en molnbaserad intelligent agent utvecklad för HBV-vård, med ett dubbelriktat gränssnitt (läkare + patient) och sluten slinga för utbildning, läkemedel, uppföljning och remiss. Alla funktioner följer kinesiska CHB-riktlinjer 2022 och WHO HBV-behandlingsriktlinjer 2024.

3.1 Kärntjänster för patienter

1. Riktlinjebaserad personifierad utbildning: Anpassad till baslinjens HBV-kunskap, inklusive koncis sjukdomsinformation, antivirala fördelar, läkemedelssäkerhet och korta kunskapstester.
2. Standardiserade behandlingsrekommendationer: Tydliga, tolkbar vägledning om förstahands NUC-regimer (entecavir [ETV], tenofovir disoproxil fumarat [TDF], tenofovir alafenamid fumarat [TAF]).
3. Individuella läkemedelspåminnelser: Realtidsloggning av följsamhet, varningar för missade doser och hanteringsstrategier för vanliga biverkningar.
4. Semantisk uppföljning och riskbedömning: Patientsjälvrapportering av symptom (röst-/bildinput), konvertering till strukturerad data och automatisk riskstratifiering med realtidsvarningar för högriskhändelser.
5. Automatisk schemaläggning: Påminnelser för rutinkontroller, labbtester och bokning av tid; stöd för uppladdning av labbresultat för läkaröversyn.

3.2 Läkarportalfunktioner

1. Patientprofilskapande och verifiering av antiviral behandlingsbehörighet enligt nationella riktlinjer.
2. Automatiska varningar för berättigade men obehandlade DBU-patienter.
3. Granskning av patientsrapporterade symptom, strukturerade riskbedömningar och högriskhändelsevarningar.
4. Push av skräddarsydd utbildning, läkemedelspåminnelser och uppföljningsuppgifter till patientgränssnittet.
5. Direkt kommunikation med patienter (påminnelser, remisslänkar och kliniska utvärderingar) för missad uppföljning eller ofullständiga uppgifter.
6. Generering av individuella långtidsriskbedömningar (cirros, hepatocellulär cancer, leverfel).

3.3 Datasäkerhet och sekretess

• Åtkomst begränsad till auktoriserad personal via multifaktorautentisering.
• All data exporteras i deidentifierade, krypterade format (k-anonymisering, federerad inlärning; ISO/IEC 27799-kompatibel).
• Enhetligt datastyrsramverk som följer kinesiska nationella informationssäkerhetsförordningar, Helsingforsdeklarationen och Good Clinical Practice (GCP)-standarder.
• Sekretessbrottsrisk: <2%. 4. Studieprocedurer och tidsplan

Total studietid är 18 månader, uppdelad i 4 faser (Union-FAST-implementering anpassad till alla faser):

Fas Tidsram Nyckelförfaranden

1. Studieuppsättning & Systemvalidering Månad 0-2 Slutför Union-Agent-moduler; 2 simuleringscykler; få Institutional Review Board (IRB)/Etikprövningsnämnd (EC) godkännande; utbilda forskare på alla centra.
2. Patientrekrytering & Baslinjeundersökning Månad 3-8 Screen 2 200 patienter; rekrytera 2 000 berättigade DBU-patienter; genomför tvärsnittsbaslinjeundersökning (demografi, medicinsk historia, HBV-kunskap, behandlingshinder) via Union-Agents mobilgränssnitt; fastställ baslinjeinitieringsgrad och stratifieringsvariabler.
3. Intervention & Realtidsdatainsamling Månad 9-14 Implementera 6-månaders Union-Agent-intervention; samla realtidsdata (behandlingsinitiering, läkemedelsföljsamhet, uppföljningsbesök, labbresultat, högriskhändelser); leverera rutinmässig klinisk vård plus Union-Agent-tjänster.
4. Dataanalys & Rapportering Månad 15-18 Omfattande datarensning och statistisk analys; förbered klinisk studie rapport; utkasta 1-2 peer-reviewed manuskript; presentera interimresultat vid AASLD 2026/APASL 2027; lämna slutligt manuskript 2027.

4.1 Uppföljningskrav

• Frekvens: Realtidsdigital uppföljning via Union-Agent; personlig/klinisk uppföljning enligt rutin CHB-vårdriktlinjer (anpassad per patientriskstratifiering).
• Bedömningar: HBV-kunskapstester (baslinje + 6 månader); labbtester (ALT, HBV-DNA, leverfunktion; per kliniskt behov); behandlingsinitieringsstatus (6 månader); högriskhändelsedetektering (realtid); patienttillfredsställelseundersökning (6 månader).

4.2 Studieavslut för enskilda patienter

1. Frivilligt utträde av patienten.
2. Allvarlig icke-studierelaterad sjukdom eller död som hindrar studiemedverkan.
3. Protokollbrott av patienten (t.ex. icke-följsamhet med Union-Agent-användning).
4. Forskaravgörande (t.ex. klinisk försämring kräver akut intervention).

5. Utfallsmått 5.1 Primärt utfall 6-månaders antivirala behandlingsinitieringsgrad hos DBU-patienter som uppfyller kinesiska CHB-riktlinjeindikationer 2022:

   • Absolut ökning: ≥10 procentenheter från baslinjen.
   • Relativ ökning: 50% från baslinjen. 5.2 Sekundära utfall

1. Hinderkarakterisering: Identifiering av individuella/hälso- och sjukvårdssystem/samhälleliga hinder för behandling via baslinje- och interventionsfasdata (Union-Agent-undersökning och kliniska journaler).
2. HBV-kunskapsinhämtning: Andel patienter med korrekt igenkänning av kärnkunskap om HBV (≥80% vid 6 månader).
3. Uppföljningsföljsamhet: Förändring i genomsnittliga kontrollintervall (30% minskning från baslinjen); schemalagd besöksgrad; uppföljningsslutförandegrad.
4. Högriskhändelsedetektering: Andel högriskhändelser (ALT-flares, HBV-DNA-återfall, tidig cirros) detekterade i realtid (≥90%); incidens av slutstadiums leversjukdomshändelser (jämfört med historiska kontroller).
5. Vårdvägsoptimering: Minskning av onödiga tertiära sjukhusremisser; minskning av genomsnittlig bokningstid; patienttillfredsställelsepoäng (≥80/100 vid 6 månader).
6. Läkemedelsföljsamhet: Andel patienter med ≥80% läkemedelsföljsamhet (realtidsloggning via Union-Agent).

5.3 Säkerhetsutfall

Denna studie involverar ingen ytterligare läkemedels-/kirurgisk intervention (endast digital AI-baserad vårdstöd). Säkerhetsutfall inkluderar:

• Biverkningar (AEs) relaterade till rutin HBV-antiviral behandling (fångade via Union-Agent och kliniska journaler).

• Allvarliga biverkningar (SAEs): Alla livshotande, funktionsnedsättande eller dödliga händelser relaterade till HBV eller dess behandling (rapporteras till IRB/EC inom 24 timmar).

• Inga förväntade AEs relaterade till Union-Agent-användning (ickeinvasiv digital intervention). 6. Statistisk analys 6.1 Analysgrupper

  1. Intention-to-Treat (ITT)-grupp: Alla rekryterade patienter (primär analysgrupp), oavsett interventionsföljsamhet eller bortfall.
  2. Per-Protocol (PP)-grupp: Patienter som slutför 6-månaders intervention och följer alla studieprocedurer (känslighetsanalysgrupp).

6.2 Beskrivande statistik

• Kontinuerliga variabler: Medelvärde ± standardavvikelse (SD) eller median (interkvartilavstånd, IQR) (per normalitetstest).

• Kategoriska variabler: Frekvens och procentandel (n, %). 6.3 Inferentiell statistik

  1. Primärt utfall: 6-månaders behandlingsinitieringsgrad uppskattad via Generalized Estimating Equations (GEE) (justerad för intracenterkorrelation); Generalized Linear Mixed Models (GLMM) som robusthetskontroll.

  2. Sekundära utfall:

     o Proportionala utfall (HBV-kunskap, högriskhändelsedetektering): Chi-square test/Fishers exakta test; logistisk regression (justerad för klustring).

     o Kontinuerliga utfall (kontrollintervall, väntetid): t-test/Mann-Whitney U-test; linjär regression (justerad för klustring).

     • Subgruppsanalyser: Genomförda via interaktionstermer i regressionsmodeller (t.ex. ålder, kön, sjukhusnivå, baslinjens HBV-kunskap).
  3. Saknade data: Hanterade via multipel imputering (MI); invers sannolikhetsviktning (IPW) som känslighetsanalys.

6.4 Statistisk programvara

• SPSS (Version 26.0) och R (Version 4.3.0)
• Signifikansnivå: Dubbelsidigt P < 0,05 anses statistiskt signifikant.
• Konfidensintervall: 95% KI rapporteras för alla primära/sekundära utfall. 7. Studieteam och ansvarsområden 7.1 Kärnstudieteam

Roll Namn Tillhörighet Nyckelansvar PI Xin Zheng Union Hospital, HUST Studiedesign, övergripande koordinering, datakvalitetskontroll, manuskriptfinalisering Co-PI Yanqin Du Union Hospital, HUST Protokollutveckling, datainsamling/analys, manuskriptutkast, forskarutbildning Sub-PI Zhiyong Ma Zhongnan Hospital, WHU Patientrekrytering/hantering på delplats Sub-PI Qingfeng Zhu First Affiliated Hospital of the School of Medicine to Shihezi University Patientrekrytering/hantering på delplats Sub-PI Zhongji Meng Taihe Hospital in Shiyan Patientrekrytering/hantering på delplats Sub-PI Qing Fang Yichang Central People's Hospital Patientrekrytering/hantering på delplats Sub-PI Zhenhua Zhang The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University Patientrekrytering/hantering på delplats Sub-PI Huadong Li Wuhan Jinyintan Hospital Patientrekrytering/hantering på delplats Sub-PI Junlin Lu Zigui County People's Hospital Patientrekrytering/hantering på delplats AI R&D Lead Di Liu Beijing Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Union-Agent-mjukvaruutveckling, algoritmoptimering AI R&D Specialist Ang Min Beijing Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Datastatistik, systemintegration, plattformsunderhåll Kliniska forskare Baoju Wang, Jun Wu, Bin Zhu, Junzhong Wang Union Hospital, HUST Patientrekrytering/hantering, klinisk datainsamling Klinisk forskningssjuksköterska Juan Xu Union Hospital, HUST Studiekoordinering, uppgiftsallokering, patientuppföljning Administrativ koordinator Xue Bai Union Hospital, HUST Intercenterkommunikation, logistikstöd Forskarassistent Yiwen Shu Union Hospital, HUST Datainmatning, kvalitetskontroll, undersökningsadministration Extern statistiker Oberoende - Statistisk design, interim/slutanalys, datatolkning 7.2 Forskarkvalifikationer • Alla kliniska forskare innehar nationella GCP-certifikat och specialiserar sig på infektionssjukdomar/hepatologi.

8.2 Informerat samtycke

• Skriftligt informerat samtycke (elektronisk version) erhålls från alla patienter före någon studieprocedur.
• Samtyckesformulär använder enkelt språk (verbal förklaring tillhandahålls för analfabeter, med neutral vittne närvarande).
• Patienter får en undertecknad kopia av samtyckesformuläret; originalet förvaras på ledande centrum.
• Patienter informeras om sin rätt att dra sig ur studien när som helst, utan påföljd eller påverkan på rutinmässig klinisk vård.

8.3 Regelverksföljsamhet

• Följer Helsingforsdeklarationen (2013), ICH-GCP-riktlinjer och kinesiska nationella kliniska prövningsförordningar.
• Alla studieuppgifter (inform samtyckesformulär, fallrapportformulär, labbresultat, dataloggar) bevaras minst 5 år efter studieavslut (enligt GCP-krav).
• Studien registreras i ett offentligt internationellt kliniskt prövningsregister (t.ex. ClinicalTrials.gov, WHO ICTRP) före patientrekrytering.

8.4 Intressekonflikt Ingen individ eller institutionell ekonomisk/icke-ekonomisk intressekonflikt existerar för denna studie. Alla studieteammedlemmar har fyllt i en intressekonfliktsdeklarationsblankett.

9. Budget och finansiering Total studiebudget: CNY 968137,92 (ingen patientersättning tillhandahålls)

Budgetuppdelning (nyckelkategorier):

• Studiestart (IRB/EC-avgifter, koordinering): CNY 33621,86
• Personal (PI/Co-PI, forskare, AI R&D): CNY 436368,84
• Union-Agent-utveckling & labbtester: CNY 143071,75
• Dataanalys & medicinsk skrivning/publicering: CNY 57228,7
• Konferenspresentation (AASLD/APASL): CNY 78689,46
• Intercenterforskare resor: CNY 57228,7

• Indirekta kostnader (overhead, plattformsstöd): CNY 161241,86 Finansieringskälla: Detta projekt finansierades av Gilead company. 10. Spridningsplan

  1. Konferenspresentationer: Interimresultat vid AASLD 2026 eller APASL 2027; slutresultat vid större hepatologi/infektionssjukdomskonferenser.

  2. Peer-reviewed publikationer: 1-2 manuskript insända till höginfluerande tidskrifter (t.ex. Journal of Hepatology, Hepatology, BMC Public Health) 2027 (öppen tillgång föredragen).

  3. Klinisk praxisöversättning: Studieresultat delas med kinesiska och internationella hepatologisamfund för att informera HBV-vårdriktlinjer och digital hälso politik.

  4. Folkhälsokommunikation: Sammanfattning av resultat för vårdgivare (särskilt primär-/primärvård) och HBV-patientgrupper för att förbättra sjukdomsmedvetenhet och behandlingstillgång.

  5. Datadelning: Deidentifierade studiedata delas med kvalificerade forskare på begäran (enligt datastyrsramverk och IRB/EC-godkännande).

  11. Referenser

  1. Världshälsoorganisationen. Global hälso- och sjukvårdsstrategi för viral hepatit 2016-2021: Mot att avsluta viral hepatit. Genève: WHO; 2016.
  2. Yan R, Sun M, Yang H, et al. 2024 senaste rapport om hepatit B-virus epidemiologi i Kina: nuvarande status, föränderlig trajektoria och utmaningar. Hepatobiliary Surgery And Nutrition. 2025;14(1):66-77.
  3. Världshälsoorganisationen. Global hepatitrapport 2024: åtgärd för tillgång i låg- och medelinkomstländer. Genève: WHO; 2024.
  4. Du Y, Zheng Y, Wang H, Zheng X. De epidemiologiska egenskaperna hos patienter med kronisk hepatit B: en encentrum retrospektiv studie. APASL 2025, Beijing (PP0154); 2025.
  5. Deng Q, Wu S, Liu W. Effekt av socialt inflytande på antiviral terapi beteende bland kroniska hepatit B-patienter med olika sjukdomskunskapsnivåer. BMC Public Health. 2025 Apr 17;25(1):1441. doi: 10.1186/s12889-025-22683-7. PMID: 40247234; PMCID: PMC12004565.
  6. Romero-Vico J, Feliu Anna, Vargas-Accarino Elena, et al. Förbättra kronisk hepatit B och D-hantering genom en skräddarsydd mobilhälsotillämpning: Real-world resultat från anpassningen av NORA-appen. J Viral Hepat.2026;33(4):e70160. doi:10.1111/jvh.70160