Union-FAST: Una Intervención con Agentes Inteligentes para Aumentar la Adopción del Tratamiento Antiviral en Pacientes con Hepatitis B Diagnosticados pero no Tratados (Union-FAST)

1. Resumen del Estudio 1.1 Título del Estudio Una intervención de agente inteligente (Union-FAST) para aumentar la aceptación del tratamiento antiviral en pacientes con hepatitis B diagnosticados pero no tratados: un estudio prospectivo multicéntrico 1.2 Justificación del Estudio La Estrategia Global contra la Hepatitis de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 establece como objetivos una cobertura diagnóstica ≥90% y una cobertura de tratamiento ≥80% para la hepatitis B crónica (HBC) para 2030 [1]. Sin embargo, el progreso mundial sigue siendo lento: en 2024, solo el 26,1% de los pacientes con HBC fueron diagnosticados y el 14,6% recibió tratamiento antiviral, con apenas el 13% de las personas infectadas conscientes de su estado y <3% en terapia a finales de 2022 [2-3]. China, el país con la mayor carga de VHB a nivel mundial, enfrenta la misma brecha: la aceptación del tratamiento antiviral en el Hospital Union de Wuhan solo aumentó del 55% al 62% después de las guías nacionales chinas de 2022, aún muy por debajo del objetivo de la OMS [4].

Los pacientes con HBC diagnosticados pero no tratados (DNT) enfrentan barreras clave que incluyen conocimiento limitado de la enfermedad, preocupaciones sobre los efectos adversos de los medicamentos, vías de atención fragmentadas y comunicación médico-paciente inadecuada. El seguimiento hospitalario tradicional se basa en sistemas integrados de información hospitalaria, lo que limita la escalabilidad a la atención secundaria y comunitaria [5]. En contraste, los modelos de agente inteligente basados en IA permiten educación entregada por web/móvil, seguimiento dinámico y evaluación de riesgos, con aplicaciones maduras en el manejo de la HBC (p. ej., concordancia diagnóstica del 95%, generación de planes en tiempo real conforme a las guías) [6].

Este estudio evalúa Union-Agent, un asistente de IA basado en la nube desarrollado bajo el Programa Nacional de I+D Clave de China (2022YFC2305100), que integra reconocimiento de voz, procesamiento del lenguaje natural, recuperación de grafos de conocimiento y razonamiento de modelos de lenguaje de gran tamaño, para pacientes con HBC DNT. El marco Union-FAST (Encontrar pacientes DNT, Analizar barreras, Estrategizar intervenciones, Implementar herramientas) tiene como objetivo abordar las brechas en la atención y mejorar el inicio del tratamiento antiviral.

1.3 Objetivos del Estudio Objetivos Primarios Evaluar si Union-Agent aumenta la tasa de inicio del tratamiento antiviral a los 6 meses en pacientes con HBC DNT que cumplen con las Guías Chinas 2022 para la Prevención y Tratamiento de la Hepatitis B Crónica en al menos 10 puntos porcentuales (o un aumento relativo del 50%) respecto a la línea base.

Objetivos Secundarios

1. Identificar las barreras multinivel (individuales, del sistema de salud, sociales) para el tratamiento antiviral en pacientes con HBC DNT mediante la recopilación y análisis de datos de Union-Agent.
2. Mejorar el reconocimiento del conocimiento central sobre VHB en ≥80% de los pacientes DNT dentro de los 6 meses a través de los módulos de educación inteligente de Union-Agent.
3. Mejorar la adherencia al seguimiento (acortar los intervalos de revisión, aumentar las tasas de visita programada) en pacientes DNT con antecedentes de seguimiento irregular.
4. Detectar oportunamente eventos de alto riesgo (brotes de ALT, rebote de ADN del VHB, cirrosis incipiente, riesgo de carcinoma hepatocelular, y reducir la incidencia de enfermedad hepática en etapa terminal mediante alertas de riesgo en tiempo real e intervención temprana).
5. Optimizar las vías de atención jerárquica para reducir las derivaciones innecesarias a hospitales terciarios, los tiempos de espera y la carga económica para los pacientes.

1.4 Diseño del Estudio

Un estudio multicéntrico, prospectivo, de doble cohorte (observacional + intervencional) con un diseño de línea base autocontrolada. El estudio incluye dos fases principales:

1. Encuesta transversal de línea base: Caracterizar a los pacientes DNT, identificar barreras de tratamiento y establecer variables de estratificación para la intervención.
2. Cohorte prospectiva intervencional: Los pacientes reciben atención habitual más cuatro servicios impulsados por Union-Agent, con recopilación de datos en tiempo real para evaluar la aceptación del tratamiento y los resultados clínicos.

Entorno del Estudio: 8 centros colaboradores en China (hospitales terciarios, secundarios y comunitarios)

• Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology (Líder)
• Zhongnan Hospital Affiliated to Wuhan University
• First Affiliated Hospital of the School of Medicine, Shihezi University
• Taihe Hospital in Shiyan
• Yichang Central People's Hospital
• The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University
• Wuhan Jinyintan Hospital
• Zigui County People's Hospital Intervención: Union-Agent (plataforma de IA basada en web/móvil) con cuatro módulos principales para pacientes y un portal médico dedicado (ver Sección 3 para más detalles).

Comparador: Línea base propia (sin intervención digital adicional más allá de la atención clínica habitual).

2. Población del Estudio 2.1 Criterios Diagnósticos La HBC se define como positividad persistente del HBsAg durante ≥6 meses, de acuerdo con las últimas Guías Chinas para la Prevención y Tratamiento de la Hepatitis B Crónica.

2.2 Criterios de Inclusión

1. Edad ≥18 años con positividad persistente del HBsAg durante ≥6 meses.
2. Sin tratamiento previo con análogos de nucleós(t)idos (AN), o tratamiento previo con AN sin medicación en los últimos 6 meses (estado DNT).
3. Capacidad de usar un teléfono inteligente de forma independiente o con ayuda de un familiar.
4. Proporciona consentimiento informado por escrito (versión electrónica) voluntariamente y acepta los procedimientos del estudio y el seguimiento.

2.3 Criterios de Exclusión

1. Deterioro mental o cognitivo grave que dificulte la cooperación en el estudio.
2. Participación actual en otros ensayos clínicos intervencionales que puedan influir en las decisiones de tratamiento del VHB.
3. Incapacidad para usar un teléfono inteligente incluso con supervisión.

4. Negativa a firmar el formulario de consentimiento informado. 2.4 Justificación del Tamaño Muestral El tamaño muestral se calcula utilizando la fórmula clásica de precisión de proporción única para un intervalo de confianza (IC) del 95%: N = (Z_{0,975}^2 * p*(1-p)) / d^2

   • Z0,975=1,96 (desviación normal estándar del IC del 95%)
   • p=0,5 (estimación conservadora para maximizar la varianza)
   • d=0,022 (margen de error permitido: ±2,2 puntos porcentuales) Tamaño muestral calculado: 1.985 pacientes. Considerando: EED = 1 + (m - 1) * ρ
   • Efecto de diseño (EED): 1,5-3,0 para ajustar por la correlación intracentro en el diseño multicéntrico.

   • Pérdidas en el seguimiento: 10-15%. Inscripción final planificada: 2.000 pacientes con HBC DNT (se espera cribar: 2.200 pacientes; período de inscripción: 6 meses).

     3. Intervención: Plataforma de IA Union-Agent Union-Agent es un agente inteligente basado en la nube desarrollado para la atención del VHB, con una interfaz bidireccional (médico + paciente) y gestión de circuito cerrado de educación, medicación, seguimiento y derivación. Todas las funciones cumplen con las Guías Chinas de HBC 2022 y las Guías de Tratamiento del VHB de la OMS 2024.

3.1 Servicios Principales para Pacientes

1. Educación personalizada basada en guías: Adaptada al conocimiento basal sobre VHB, incluyendo información concisa sobre la enfermedad, beneficios del tratamiento antiviral, seguridad de los medicamentos y evaluaciones cortas de conocimiento.
2. Recomendaciones de tratamiento estandarizadas: Orientación clara e interpretable sobre regímenes de AN de primera línea (entecavir [ETV], tenofovir disoproxil fumarato [TDF], tenofovir alafenamida fumarato [TAF]).
3. Recordatorios de medicación individualizados: Registro de adherencia en tiempo real, alertas por dosis omitidas y estrategias de afrontamiento para eventos adversos comunes.
4. Seguimiento semántico y evaluación de riesgos: Autoinforme del paciente de síntomas (entrada de voz/imagen), conversión a datos estructurados y estratificación de riesgo automatizada con alertas en tiempo real para eventos de alto riesgo.
5. Programación automatizada: Recordatorios para revisiones de rutina, pruebas de laboratorio y reserva de citas; soporte para cargar resultados de laboratorio para revisión médica.

3.2 Funciones del Portal Médico

1. Creación de perfiles de pacientes y verificación de la elegibilidad para el tratamiento antiviral según las guías nacionales.
2. Alertas automatizadas para pacientes DNT elegibles pero no tratados.
3. Revisión de síntomas reportados por el paciente, evaluaciones de riesgo estructuradas y alertas de eventos de alto riesgo.
4. Envío de educación personalizada, recordatorios de medicación y tareas de seguimiento a la interfaz del paciente.
5. Comunicación directa con pacientes (recordatorios, enlaces de derivación y evaluaciones clínicas) para seguimientos perdidos o tareas incompletas.
6. Generación de evaluaciones de riesgo a largo plazo individualizadas (cirrosis, carcinoma hepatocelular, insuficiencia hepática).

3.3 Seguridad y Privacidad de los Datos

• Acceso limitado a personal autorizado mediante autenticación multifactor.
• Todos los datos exportados en formatos desidentificados y cifrados (k-anonimización, aprendizaje federado; conforme a ISO/IEC 27799).
• Marco unificado de gobernanza de datos que se adhiere a las regulaciones nacionales chinas de seguridad de la información, la Declaración de Helsinki y los estándares de Buena Práctica Clínica (BPC).
• Riesgo de violación de privacidad: <2%. 4. Procedimientos y Cronograma del Estudio

La duración total del estudio es de 18 meses, dividida en 4 fases (la implementación de Union-FAST se alinea con todas las fases):

Fase Periodo Actividades Clave

1. Configuración del Estudio y Validación del Sistema Meses 0-2 Finalizar módulos de Union-Agent; 2 ciclos de simulación; obtener aprobación del Comité de Revisión Institucional (CRI)/Comité de Ética (CE); capacitar a los investigadores en todos los centros.
2. Reclutamiento de Pacientes y Encuesta de Línea Base Meses 3-8 Cribar 2.200 pacientes; inscribir 2.000 pacientes DNT elegibles; realizar encuesta transversal de línea base (datos demográficos, historial médico, conocimiento sobre VHB, barreras de tratamiento) a través de la interfaz móvil de Union-Agent; establecer la tasa de inicio de tratamiento basal y las variables de estratificación.
3. Intervención y Recopilación de Datos en Tiempo Real Meses 9-14 Implementar intervención de Union-Agent de 6 meses; recopilar datos en tiempo real (inicio de tratamiento, adherencia a la medicación, visitas de seguimiento, resultados de laboratorio, eventos de alto riesgo); proporcionar atención clínica habitual más servicios de Union-Agent.
4. Análisis de Datos e Informe Meses 15-18 Limpieza integral de datos y análisis estadístico; preparar informe del estudio clínico; redactar 1-2 manuscritos para revisión por pares; presentar resultados intermedios en AASLD 2026/APASL 2027; enviar manuscrito final en 2027.

4.1 Requisitos de Seguimiento

• Frecuencia: Seguimiento digital en tiempo real a través de Union-Agent; seguimiento presencial/clínico según las guías de atención habitual de HBC (ajustado por estratificación de riesgo del paciente).
• Evaluaciones: Pruebas de conocimiento sobre VHB (línea base + 6 meses); pruebas de laboratorio (ALT, ADN del VHB, función hepática; según necesidad clínica); estado de inicio de tratamiento (6 meses); detección de eventos de alto riesgo (tiempo real); encuesta de satisfacción del paciente (6 meses).

4.2 Terminación del Estudio para Pacientes Individuales

1. Retiro voluntario por parte del paciente.
2. Enfermedad grave no relacionada con el estudio o muerte que impida la participación.
3. Violación del protocolo por parte del paciente (p. ej., incumplimiento del uso de Union-Agent).
4. Decisión del investigador (p. ej., deterioro clínico que requiera intervención urgente).

5. Medidas de Resultado 5.1 Resultado Primario Tasa de inicio del tratamiento antiviral a los 6 meses en pacientes DNT que cumplen las indicaciones de las Guías Chinas de HBC 2022:

   • Aumento absoluto: ≥10 puntos porcentuales respecto a la línea base.
   • Aumento relativo: 50% respecto a la línea base. 5.2 Resultados Secundarios

1. Caracterización de barreras: Identificación de barreras individuales/del sistema de salud/sociales para el tratamiento mediante datos de la fase basal y de intervención (encuesta de Union-Agent y registros clínicos).
2. Adquisición de conocimiento sobre VHB: Proporción de pacientes con reconocimiento correcto del conocimiento central sobre VHB (≥80% a los 6 meses).
3. Adherencia al seguimiento: Cambio en los intervalos promedio de revisión (reducción del 30% respecto a la línea base); tasa de visitas programadas; tasa de finalización del seguimiento.
4. Detección de eventos de alto riesgo: Proporción de eventos de alto riesgo (brotes de ALT, rebote de ADN del VHB, cirrosis incipiente) detectados en tiempo real (≥90%); incidencia de eventos de enfermedad hepática en etapa terminal (comparada con controles históricos).
5. Optimización de la vía de atención: Reducción de derivaciones innecesarias a hospitales terciarios; disminución del tiempo promedio de espera para citas; puntuación de satisfacción del paciente (≥80/100 a los 6 meses).
6. Adherencia a la medicación: Proporción de pacientes con ≥80% de adherencia a la medicación (registro en tiempo real a través de Union-Agent).

5.3 Resultados de Seguridad

Este estudio no implica intervención farmacológica/quirúrgica adicional (solo soporte de atención digital basado en IA). Los resultados de seguridad incluyen:

• Eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento antiviral habitual del VHB (capturados a través de Union-Agent y registros clínicos).

• Eventos adversos graves (EAG): Cualquier evento potencialmente mortal, incapacitante o fatal relacionado con el VHB o su tratamiento (reportado al CRI/CE dentro de las 24 horas).

• No se esperan EA relacionados con el uso de Union-Agent (intervención digital no invasiva). 6. Análisis Estadístico 6.1 Conjuntos de Análisis

  1. Conjunto por Intención de Tratar (CIT): Todos los pacientes inscritos (conjunto de análisis primario), independientemente del cumplimiento de la intervención o pérdidas en el seguimiento.
  2. Conjunto por Protocolo (CPP): Pacientes que completan la intervención de 6 meses y cumplen con todos los procedimientos del estudio (conjunto de análisis de sensibilidad).

6.2 Estadística Descriptiva

• Variables continuas: Media ± desviación estándar (DE) o mediana (rango intercuartílico, RIC) (según prueba de normalidad).

• Variables categóricas: Frecuencia y porcentaje (n, %). 6.3 Estadística Inferencial

  1. Resultado primario: Tasa de inicio de tratamiento a los 6 meses estimada mediante Ecuaciones de Estimación Generalizadas (EEG) (ajustada por correlación intracentro); Modelos Lineales Generalizados Mixtos (MLGM) como comprobación de robustez.

  2. Resultados secundarios:

     o Resultados proporcionales (conocimiento sobre VHB, detección de eventos de alto riesgo): Prueba de chi-cuadrado/prueba exacta de Fisher; regresión logística (ajustada por conglomerados).

     o Resultados continuos (intervalos de revisión, tiempo de espera): Prueba t/prueba U de Mann-Whitney; regresión lineal (ajustada por conglomerados).

     • Análisis de subgrupos: Realizados mediante términos de interacción en modelos de regresión (p. ej., edad, género, nivel del hospital, conocimiento basal sobre VHB).
  3. Datos faltantes: Abordados mediante imputación múltiple (IM); ponderación por probabilidad inversa (PPI) como análisis de sensibilidad.

6.4 Software Estadístico

• SPSS (Versión 26.0) y R (Versión 4.3.0)
• Nivel de significancia: P bilateral < 0,05 considerado estadísticamente significativo.
• Intervalo de confianza: IC del 95% reportado para todos los resultados primarios/secundarios. 7. Equipo del Estudio y Responsabilidades 7.1 Equipo Central del Estudio

Rol Nombre Afiliación Responsabilidades Clave IP Xin Zheng Union Hospital, HUST Diseño del estudio, coordinación general, control de calidad de datos, finalización del manuscrito Co-IP Yanqin Du Union Hospital, HUST Desarrollo del protocolo, recopilación/análisis de datos, redacción del manuscrito, capacitación de investigadores Sub-IP Zhiyong Ma Zhongnan Hospital, WHU Inscripción/gestión de pacientes en sub-sede Sub-IP Qingfeng Zhu First Affiliated Hospital of the School of Medicine to Shihezi University Inscripción/gestión de pacientes en sub-sede Sub-IP Zhongji Meng Taihe Hospital in Shiyan Inscripción/gestión de pacientes en sub-sede Sub-IP Qing Fang Yichang Central People's Hospital Inscripción/gestión de pacientes en sub-sede Sub-IP Zhenhua Zhang The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University Inscripción/gestión de pacientes en sub-sede Sub-IP Huadong Li Wuhan Jinyintan Hospital Inscripción/gestión de pacientes en sub-sede Sub-IP Junlin Lu Zigui County People's Hospital Inscripción/gestión de pacientes en sub-sede Líder de I+D de IA Di Liu Beijing Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Desarrollo de software Union-Agent, optimización de algoritmos Especialista en I+D de IA Ang Min Beijing Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Estadística de datos, integración de sistemas, mantenimiento de la plataforma Investigadores Clínicos Baoju Wang, Jun Wu, Bin Zhu, Junzhong Wang Union Hospital, HUST Inscripción/gestión de pacientes, recopilación de datos clínicos Enfermera de Investigación Clínica Juan Xu Union Hospital, HUST Coordinación del estudio, asignación de tareas, seguimiento de pacientes Coordinadora Administrativa Xue Bai Union Hospital, HUST Comunicación intercentros, soporte logístico Investigadora Asociada Yiwen Shu Union Hospital, HUST Entrada de datos, control de calidad, administración de encuestas Estadístico Externo Independiente - Diseño estadístico, análisis intermedio/final, interpretación de datos 7.2 Calificaciones de los Investigadores • Todos los investigadores clínicos poseen certificados nacionales de BPC y se especializan en enfermedades infecciosas/hepatología.

8.2 Consentimiento Informado

• Se obtendrá consentimiento informado por escrito (versión electrónica) de todos los pacientes antes de cualquier procedimiento del estudio.
• Los formularios de consentimiento utilizan lenguaje sencillo (se proporciona explicación verbal para pacientes analfabetos, con un testigo neutral presente).
• Los pacientes reciben una copia firmada del formulario de consentimiento; el original se almacena en el centro líder.
• Se informa a los pacientes de su derecho a retirarse del estudio en cualquier momento, sin penalización ni impacto en la atención clínica habitual.

8.3 Cumplimiento Normativo

• Se adhiere a la Declaración de Helsinki (2013), las guías ICH-BPC y las regulaciones nacionales chinas de ensayos clínicos.
• Todos los registros del estudio (formularios de consentimiento informado, formularios de reporte de casos, resultados de laboratorio, registros de datos) se conservan durante al menos 5 años después de la finalización del estudio (según los requisitos de BPC).
• El estudio se registrará en un registro público internacional de ensayos clínicos (p. ej., ClinicalTrials.gov, WHO ICTRP) antes de la inscripción de pacientes.

8.4 Conflicto de Intereses No existen conflictos de interés financieros/no financieros individuales o institucionales para este estudio. Todos los miembros del equipo del estudio han completado un formulario de declaración de conflictos de interés.

9. Presupuesto y Financiación Presupuesto Total del Estudio: CNY 968.137,92 (no se proporciona compensación a pacientes)

Desglose del presupuesto (categorías clave):

• Inicio del estudio (tarifas de CRI/CE, coordinación): CNY 33.621,86
• Personal (IP/Co-IP, investigadores, I+D de IA): CNY 436.368,84
• Desarrollo de Union-Agent y pruebas de laboratorio: CNY 143.071,75
• Análisis de datos y redacción/publicación médica: CNY 57.228,70
• Presentación en conferencias (AASLD/APASL): CNY 78.689,46
• Viajes de investigadores intercentros: CNY 57.228,70

• Costos indirectos (gastos generales, soporte de plataforma): CNY 161.241,86 Fuente de Financiación: Este proyecto fue financiado por la compañía Gilead. 10. Plan de Difusión

  1. Presentaciones en Conferencias: Resultados intermedios en AASLD 2026 o APASL 2027; resultados finales en conferencias importantes de hepatología/enfermedades infecciosas.

  2. Publicaciones Revisadas por Pares: 1-2 manuscritos enviados a revistas de alto impacto (p. ej., Journal of Hepatology, Hepatology, BMC Public Health) en 2027 (preferiblemente de acceso abierto).

  3. Traducción a la Práctica Clínica: Los resultados del estudio se compartirán con sociedades de hepatología chinas e internacionales para informar las guías de atención del VHB y las políticas de salud digital.

  4. Comunicación en Salud Pública: Resumen de hallazgos para proveedores de salud (especialmente atención primaria/comunitaria) y grupos de pacientes con VHB para mejorar la conciencia sobre la enfermedad y el acceso al tratamiento.

  5. Compartición de Datos: Los datos del estudio desidentificados se compartirán con investigadores calificados previa solicitud (según el marco de gobernanza de datos y la aprobación del CRI/CE).

  11. Referencias

  1. Organización Mundial de la Salud. Estrategia del sector de la salud mundial contra la hepatitis vírica 2016-2021: Hacia el fin de la hepatitis vírica. Ginebra: OMS; 2016.
  2. Yan R, Sun M, Yang H, et al. Último informe de 2024 sobre la epidemiología del virus de la hepatitis B en China: estado actual, trayectoria cambiante y desafíos. Hepatobiliary Surgery And Nutrition. 2025;14(1):66-77.
  3. Organización Mundial de la Salud. Informe mundial sobre la hepatitis 2024: acción para el acceso en países de ingresos bajos y medios. Ginebra: OMS; 2024.
  4. Du Y, Zheng Y, Wang H, Zheng X. Las características epidemiológicas de los pacientes con hepatitis B crónica: un estudio retrospectivo de un solo centro. APASL 2025, Beijing (PP0154); 2025.
  5. Deng Q, Wu S, Liu W. Efecto de la influencia social en el comportamiento de la terapia antiviral entre pacientes con hepatitis B crónica con diferentes niveles de conocimiento sobre la enfermedad. BMC Public Health. 2025 Apr 17;25(1):1441. doi: 10.1186/s12889-025-22683-7. PMID: 40247234; PMCID: PMC12004565.
  6. Romero-Vico J, Feliu Anna, Vargas-Accarino Elena, et al. Mejorando el Manejo de la Hepatitis B y D Crónicas a través de una Aplicación de Salud Móvil Personalizada: Resultados del Mundo Real de la Adaptación de la Aplicación NORA. J Viral Hepat.2026;33(4):e70160. doi:10.1111/jvh.70160