Union-FAST: Inteligentní zásah agenta ke zvýšení přijetí antivirové léčby u diagnostikovaných, ale neléčených pacientů s hepatitidou B (Union-FAST)

1. Přehled studie 1.1 Název studie Intervence inteligentního agenta (Union-FAST) ke zvýšení počátku antivirové léčby u diagnostikovaných, ale neléčených pacientů s hepatitidou B: multicentrická prospektivní studie 1.2 Odůvodnění studie Globální strategie Světové zdravotnické organizace (WHO) pro hepatitidu z roku 2016 cílí na diagnostické pokrytí ≥90 % a léčebné pokrytí ≥80 % pro chronickou hepatitidu B (CHB) do roku 2030 [1]. Celosvětový pokrok však zůstává pomalý: v roce 2024 bylo diagnostikováno pouze 26,1 % pacientů s CHB a 14,6 % dostalo antivirovou léčbu, přičemž na konci roku 2022 si svůj stav uvědomovalo pouhých 13 % infikovaných osob a méně než 3 % bylo pod terapií [2-3]. Čína, země s největší zátěží HBV na světě, čelí stejné propasti – po čínských národních směrnicích z roku 2022 se v nemocnici Union Hospital Wuhan přijetí antivirové léčby zvýšilo pouze z 55 % na 62 %, stále daleko pod cílem WHO [4].

Diagnostikovaní, ale neléčení (DBU) pacienti s CHB čelí klíčovým překážkám včetně omezených znalostí o nemoci, obav z nežádoucích účinků léků, roztříštěných cest péče a nedostatečné komunikace mezi lékařem a pacientem. Tradiční následná péče založená na nemocnicích spoléhá na integrované nemocniční informační systémy, což omezuje škálovatelnost na sekundární a komunitní péči [5]. Naproti tomu modely inteligentních agentů založené na umělé inteligenci umožňují vzdělávání doručované přes web/mobil, dynamickou následnou péči a hodnocení rizik, se zralými aplikacemi v managementu CHB (např. 95% diagnostická shoda, generování plánů v reálném čase v souladu se směrnicemi) [6].

Tato studie hodnotí Union-Agent – cloudového asistenta s umělou inteligencí vyvinutého v rámci čínského národního klíčového programu R&D (2022YFC2305100), integrujícího rozpoznávání řeči, zpracování přirozeného jazyka, vyhledávání v znalostních grafech a uvažování velkých jazykových modelů – pro pacienty DBU s CHB. Rámec Union-FAST (Najít pacienty DBU, Analyzovat překážky, Strategizovat intervence, Implementace nástroje) si klade za cíl řešit mezery v péči a zlepšit zahájení antivirové léčby.

1.3 Cíle studie Primární cíle Zhodnotit, zda Union-Agent zvyšuje míru zahájení antivirové léčby za 6 měsíců u pacientů DBU s CHB splňujících indikace čínských Směrnic pro prevenci a léčbu chronické hepatitidy B z roku 2022 alespoň o 10 procentních bodů (nebo o 50% relativní zvýšení) oproti výchozímu stavu.

Sekundární cíle

1. Identifikovat víceúrovňové překážky (individuální, zdravotnického systému, společenské) pro antivirovou léčbu u pacientů DBU s CHB prostřednictvím sběru a analýzy dat Union-Agent.
2. Zlepšit rozpoznání klíčových znalostí o HBV u ≥80 % pacientů DBU do 6 měsíců prostřednictvím inteligentních vzdělávacích modulů Union-Agent.
3. Zvýšit adherenci k následné péči (zkrácení intervalů kontrol, zvýšení míry návštěv podle plánu) u pacientů DBU s anamnézou nepravidelné následné péče.
4. Včasně detekovat vysoce rizikové události (vzplanutí ALT, rebound HBV DNA, počínající cirhóza, riziko hepatocelulárního karcinomu a snížit incidenci terminálního onemocnění jater prostřednictvím varování v reálném čase a včasné intervence).
5. Optimalizovat hierarchické cesty péče ke snížení zbytečných odkazů na terciární nemocnice, čekacích dob a ekonomické zátěže pro pacienty.

1.4 Design studie

Multicentrická, prospektivní, dvoukohortová (observační + intervenční) studie s designem vlastní kontroly výchozího stavu. Studie zahrnuje dvě hlavní fáze:

1. Průřezový průzkum výchozího stavu: Charakterizovat pacienty DBU, identifikovat léčebné překážky a stanovit stratifikační proměnné pro intervenci.
2. Prospektivní intervenční kohorta: Pacienti dostávají rutinní péči plus čtyři služby řízené Union-Agent, s reálným sběrem dat k hodnocení přijetí léčby a klinických výsledků.

Prostředí studie: 8 spolupracujících center v celé Číně (terciární, sekundární a komunitní nemocnice)

• Nemocnice Union, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology (Vedoucí)
• Zhongnan Hospital Affiliated to Wuhan University
• First Affiliated Hospital of the School of Medicine, Shihezi University
• Taihe Hospital in Shiyan
• Yichang Central People's Hospital
• The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University
• Wuhan Jinyintan Hospital
• Zigui County People's Hospital Intervence: Union-Agent (webová/mobilní platforma s umělou inteligencí) se čtyřmi hlavními moduly pro pacienty a vyhrazeným portálem pro lékaře (viz oddíl 3 pro podrobnosti).

Komparátor: Vlastní výchozí stav (žádná další digitální intervence mimo rutinní klinickou péči).

2. Studijní populace 2.1 Diagnostická kritéria CHB je definována jako přetrvávající pozitivita HBsAg po dobu ≥6 měsíců, v souladu s nejnovějšími čínskými Směrnicemi pro prevenci a léčbu chronické hepatitidy B.

2.2 Kritéria pro zařazení

1. Věk ≥18 let s přetrvávající pozitivitou HBsAg po dobu ≥6 měsíců.
2. Léčebně naivní vůči nukleos(t)idovým analogům (NUC), nebo předchozí léčba NUC bez medikace za posledních 6 měsíců (stav DBU).
3. Schopnost samostatně používat smartphone nebo s pomocí člena rodiny.
4. Dobrovolně poskytuje písemný informovaný souhlas (elektronická verze) a souhlasí se studijními postupy a následnou péčí.

2.3 Kritéria pro vyloučení

1. Těžká mentální nebo kognitivní porucha, která narušuje spolupráci ve studii.
2. Současná účast v jiných intervenčních klinických studiích, které mohou ovlivnit rozhodnutí o léčbě HBV.
3. Neschopnost používat smartphone i s dohledem.

4. Odmítnutí podepsat formulář informovaného souhlasu. 2.4 Odůvodnění velikosti vzorku Velikost vzorku je vypočtena pomocí klasického vzorce přesnosti pro jeden podíl pro 95% interval spolehlivosti (CI): N = (Z_{0,975}^2 * p*(1-p)) / d^2

   • Z0,975=1,96 (standardní normální deviát pro 95% CI)
   • p=0,5 (konzervativní odhad pro maximalizaci variance)
   • d=0,022 (přípustná mez chyby: ±2,2 procentních bodů) Vypočtená velikost vzorku: 1 985 pacientů. Zohlednění: DEFF = 1 + (m - 1) * ρ
   • Designový efekt (DEFF): , 1,5-3,0 pro úpravu na intra-centrovou korelaci v multicentrickém designu.

   • Ztráta k následné péči: 10-15 %. Konečný plánovaný počet zařazených: 2 000 pacientů DBU s CHB (očekávaný screening: 2 200 pacientů; období zařazování: 6 měsíců).

     3. Intervence: Platforma AI Union-Agent Union-Agent je cloudový inteligentní agent vyvinutý pro péči o HBV, s obousměrným rozhraním (lékař + pacient) a uzavřeným managementem vzdělávání, medikace, následné péče a odkazů. Všechny funkce jsou v souladu s čínskými Směrnicemi pro CHB z roku 2022 a Směrnicemi WHO pro léčbu HBV z roku 2024.

3.1 Hlavní služby pro pacienty

1. Personalizované vzdělávání založené na směrnicích: Přizpůsobené výchozím znalostem o HBV, včetně stručných informací o nemoci, přínosů antivirové léčby, bezpečnosti léků a krátkých testů znalostí.
2. Standardizovaná doporučení léčby: Jasné, interpretovatelné pokyny k režimům NUC první linie (entecavir [ETV], tenofovir disoproxil fumarát [TDF], tenofovir alafenamid fumarát [TAF]).
3. Individualizované připomínky medikace: Logování adherence v reálném čase, upozornění na vynechané dávky a strategie zvládání běžných nežádoucích událostí.
4. Sémantická následná péče a hodnocení rizik: Samohodnocení příznaků pacientem (hlasový/obrazový vstup), převod na strukturovaná data a automatické stratifikace rizik s upozorněními v reálném čase na vysoce rizikové události.
5. Automatické plánování: Připomínky na rutinní kontroly, laboratorní testy a rezervaci termínů; podpora pro nahrávání laboratorních výsledků k posouzení lékařem.

3.2 Funkce portálu pro lékaře

1. Vytváření profilu pacienta a ověření způsobilosti pro antivirovou léčbu podle národních směrnic.
2. Automatická upozornění na způsobilé, ale neléčené pacienty DBU.
3. Posouzení příznaků hlášených pacientem, strukturovaných hodnocení rizik a upozornění na vysoce rizikové události.
4. Posílání přizpůsobeného vzdělávání, připomínek medikace a úkolů následné péče na rozhraní pacienta.
5. Přímá komunikace s pacienty (připomínky, odkazy na odborníky a klinická hodnocení) pro vynechanou následnou péči nebo neúplné úkoly.
6. Generování individualizovaných dlouhodobých hodnocení rizik (cirhóza, hepatocelulární karcinom, selhání jater).

3.3 Zabezpečení a soukromí dat

• Přístup omezen na autorizovaný personál prostřednictvím vícefaktorové autentizace.
• Všechna data exportována v de-identifikovaných, šifrovaných formátech (k-anonymizace, federované učení; v souladu s ISO/IEC 27799).
• Sjednocený rámec správy dat dodržující čínské národní předpisy o informační bezpečnosti, Helsinskou deklaraci a standardy Správné klinické praxe (GCP).
• Riziko narušení soukromí: <2 %. 4. Postupy a časový harmonogram studie

Celková doba trvání studie je 18 měsíců, rozdělena do 4 fází (implementace Union-FAST sladěná se všemi fázemi):

Fáze Časový rámec Klíčové aktivity

1. Nastavení studie a validace systému Měsíce 0-2 Dokončení modulů Union-Agent; 2 simulační cykly; získání schválení Institucionální revizní komisí (IRB)/Etickou komisí (EC); školení vyšetřovatelů ve všech centrech.
2. Nábor pacientů a průzkum výchozího stavu Měsíce 3-8 Screening 2 200 pacientů; zařazení 2 000 způsobilých pacientů DBU; provedení průřezového průzkumu výchozího stavu (demografie, anamnéza, znalosti o HBV, léčebné překážky) prostřednictvím mobilního rozhraní Union-Agent; stanovení míry zahájení léčby a stratifikačních proměnných výchozího stavu.
3. Intervence a sběr dat v reálném čase Měsíce 9-14 Implementace 6měsíční intervence Union-Agent; sběr dat v reálném čase (zahájení léčby, adherence k medikaci, návštěvy následné péče, laboratorní výsledky, vysoce rizikové události); poskytování rutinní klinické péče plus služeb Union-Agent.
4. Analýza dat a reportování Měsíce 15-18 Komplexní čištění dat a statistická analýza; příprava zprávy klinické studie; návrh 1-2 recenzovaných rukopisů; prezentace průběžných výsledků na AASLD 2026/APASL 2027; odeslání finálního rukopisu v roce 2027.

4.1 Požadavky na následnou péči

• Frekvence: Digitální následná péče v reálném čase prostřednictvím Union-Agent; osobní/klinická následná péče podle směrnic rutinní péče o CHB (upraveno podle stratifikace rizik pacienta).
• Hodnocení: Testy znalostí o HBV (výchozí stav + 6 měsíců); laboratorní testy (ALT, HBV DNA, funkce jater; podle klinické potřeby); stav zahájení léčby (6 měsíců); detekce vysoce rizikových událostí (reálný čas); průzkum spokojenosti pacientů (6 měsíců).

4.2 Ukončení studie pro jednotlivé pacienty

1. Dobrovolné stažení pacientem.
2. Těžké onemocnění nesouvisející se studií nebo smrt, které znemožňuje účast ve studii.
3. Porušení protokolu pacientem (např. nedodržování používání Union-Agent).
4. Rozhodnutí vyšetřovatele (např. klinické zhoršení vyžadující urgentní intervenci).

5. Výsledné míry 5.1 Primární výsledek Míra zahájení antivirové léčby za 6 měsíců u pacientů DBU splňujících indikace čínských směrnic pro CHB z roku 2022:

   • Absolutní zvýšení: ≥10 procentních bodů oproti výchozímu stavu.
   • Relativní zvýšení: 50 % oproti výchozímu stavu. 5.2 Sekundární výsledky

1. Charakterizace překážek: Identifikace individuálních/překážek zdravotnického systému/společenských překážek léčby prostřednictvím dat z fáze výchozího stavu a intervence (průzkum Union-Agent a klinické záznamy).
2. Získání znalostí o HBV: Podíl pacientů se správným rozpoznáním klíčových znalostí o HBV (≥80 % za 6 měsíců).
3. Adherence k následné péči: Změna průměrných intervalů kontrol (30% redukce oproti výchozímu stavu); míra návštěv podle plánu; míra dokončení následné péče.
4. Detekce vysoce rizikových událostí: Podíl vysoce rizikových událostí (vzplanutí ALT, rebound HBV DNA, počínající cirhóza) detekovaných v reálném čase (≥90 %); incidence událostí terminálního onemocnění jater (ve srovnání s historickými kontrolami).
5. Optimalizace cesty péče: Snížení zbytečných odkazů na terciární nemocnice; snížení průměrné čekací doby na termín; skóre spokojenosti pacientů (≥80/100 za 6 měsíců).
6. Adherence k medikaci: Podíl pacientů s adherencí k medikaci ≥80 % (logování v reálném čase prostřednictvím Union-Agent).

5.3 Bezpečnostní výsledky

Tato studie nezahrnuje žádnou další léčebnou/chirurgickou intervenci (pouze digitální podporu péče založenou na umělé inteligenci). Bezpečnostní výsledky zahrnují:

• Nežádoucí události (AE) související s rutinní antivirovou léčbou HBV (zachycené prostřednictvím Union-Agent a klinických záznamů).

• Závažné nežádoucí události (SAE): Jakákoli život ohrožující, invalidizující nebo fatální událost související s HBV nebo její léčbou (nahlášena IRB/EC do 24 hodin).

• Žádné očekávané AE související s používáním Union-Agent (neinvazivní digitální intervence). 6. Statistická analýza 6.1 Analytické soubory

  1. Soubor podle záměru léčit (ITT): Všichni zařazení pacienti (primární analytický soubor), bez ohledu na dodržování intervence nebo ztrátu k následné péči.
  2. Soubor podle protokolu (PP): Pacienti, kteří dokončí 6měsíční intervenci a dodržují všechny studijní postupy (soubor pro senzitivní analýzu).

6.2 Popisná statistika

• Spojité proměnné: Průměr ± směrodatná odchylka (SD) nebo medián (interkvartilové rozpětí, IQR) (podle testu normality).

• Kategorické proměnné: Frekvence a procento (n, %). 6.3 Inferenční statistika

  1. Primární výsledek: Míra zahájení léčby za 6 měsíců odhadnuta pomocí Zobecněných odhadových rovnic (GEE) (upraveno na intra-centrovou korelaci); Zobecněné lineární smíšené modely (GLMM) jako kontrola robustnosti.

  2. Sekundární výsledky:

     o Proporcionální výsledky (znalosti o HBV, detekce vysoce rizikových událostí): Chi-kvadrát test/Fisherův exaktní test; logistická regrese (upraveno na shlukování).

     o Spojité výsledky (intervaly kontrol, čekací doba): t-test/Mann-Whitneyho U test; lineární regrese (upraveno na shlukování).

     • Analýzy podskupin: Provedeny prostřednictvím interakčních členů v regresních modelech (např. věk, pohlaví, úroveň nemocnice, výchozí znalosti o HBV).
  3. Chybějící data: Řešena pomocí vícenásobné imputace (MI); inverzní pravděpodobnostní vážení (IPW) jako senzitivní analýza.

6.4 Statistický software

• SPSS (verze 26.0) a R (verze 4.3.0)
• Hladina významnosti: Oboustranné P < 0,05 považováno za statisticky významné.
• Interval spolehlivosti: 95% CI uvedeno pro všechny primární/sekundární výsledky. 7. Studijní tým a odpovědnosti 7.1 Hlavní studijní tým

Role Jméno Afiliace Klíčové odpovědnosti Hlavní vyšetřovatel (PI) Xin Zheng Union Hospital, HUST Design studie, celková koordinace, kontrola kvality dat, finalizace rukopisu Spolu-hlavní vyšetřovatel (Co-PI) Yanqin Du Union Hospital, HUST Vývoj protokolu, sběr/analýza dat, návrh rukopisu, školení vyšetřovatelů Sub-PI Zhiyong Ma Zhongnan Hospital, WHU Zařazení/správa pacientů v pobočném místě Sub-PI Qingfeng Zhu First Affiliated Hospital of the School of Medicine to Shihezi University Zařazení/správa pacientů v pobočném místě Sub-PI Zhongji Meng Taihe Hospital in Shiyan Zařazení/správa pacientů v pobočném místě Sub-PI Qing Fang Yichang Central People's Hospital Zařazení/správa pacientů v pobočném místě Sub-PI Zhenhua Zhang The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University Zařazení/správa pacientů v pobočném místě Sub-PI Huadong Li Wuhan Jinyintan Hospital Zařazení/správa pacientů v pobočném místě Sub-PI Junlin Lu Zigui County People's Hospital Zařazení/správa pacientů v pobočném místě Vedoucí AI R&D Di Liu Beijing Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Vývoj softwaru Union-Agent, optimalizace algoritmů Specialista AI R&D Ang Min Beijing Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Statistika dat, integrace systémů, údržba platformy Kliničtí vyšetřovatelé Baoju Wang, Jun Wu, Bin Zhu, Junzhong Wang Union Hospital, HUST Zařazení/správa pacientů, sběr klinických dat Klinická výzkumná sestra Juan Xu Union Hospital, HUST Koordinace studie, přidělování úkolů, následná péče o pacienty Administrativní koordinátor Xue Bai Union Hospital, HUST Komunikace mezi centry, logistická podpora Výzkumný pracovník Yiwen Shu Union Hospital, HUST Vkládání dat, kontrola kvality, administrace průzkumu Externí statistik Nezávislý - Statistický design, průběžná/finální analýza, interpretace dat 7.2 Kvalifikace vyšetřovatelů • Všichni kliničtí vyšetřovatelé drží národní certifikáty GCP a specializují se na infekční onemocnění/hepatologii.

• Specialisté AI R&D mají odborné znalosti v strojovém učení, zpracování přirozeného jazyka a vývoji digitálních zdravotních platforem.

• Studijní tým má rozsáhlé zkušenosti s multicentrickými klinickými studiemi a managementem chronických onemocnění založeným na umělé inteligenci (s financováním z národního klíčového programu R&D).

  8. Etika a regulatorní soulad 8.1 Etické schválení Studijní protokol byl předložen IRB/EC nemocnice Union, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology (a místním IRB/EC všech spolupracujících center). Všechny studijní postupy budou implementovány pouze po písemném schválení IRB/EC (číslo schválení čeká). Protokol bude pro jakékoli významné změny pozměněn a znovu schválen, přičemž všechny změny budou komunikovány vyšetřovatelům a registrům studií.

8.2 Informovaný souhlas

• Písemný informovaný souhlas (elektronická verze) bude získán od všech pacientů před jakýmkoli studijním postupem.
• Formuláře souhlasu používají jednoduchý jazyk (pro negramotné pacienty poskytnuto verbální vysvětlení za přítomnosti neutrálního svědka).
• Pacienti obdrží podepsanou kopii formuláře souhlasu; originál je uložen ve vedoucím centru.
• Pacienti jsou informováni o svém právu kdykoli se ze studie stáhnout, bez sankcí nebo dopadu na rutinní klinickou péči.

8.3 Regulatorní soulad

• Dodržuje Helsinskou deklaraci (2013), směrnice ICH-GCP a čínské národní předpisy pro klinické studie.
• Všechny studijní záznamy (formuláře informovaného souhlasu, formuláře záznamů o případu, laboratorní výsledky, logy dat) jsou uchovávány alespoň 5 let po dokončení studie (podle požadavků GCP).
• Studie bude zaregistrována ve veřejném mezinárodním registru klinických studií (např. ClinicalTrials.gov, WHO ICTRP) před zařazením pacientů.

8.4 Střet zájmů Pro tuto studii neexistují žádné individuální nebo institucionální finanční/nefinanční střety zájmů. Všichni členové studijního týmu vyplnili formulář prohlášení o střetu zájmů.

9. Rozpočet a financování Celkový studijní rozpočet: 968 137,92 CNY (nejsou poskytovány kompenzace pacientům)

Rozpis rozpočtu (klíčové kategorie):

• Zahájení studie (poplatky IRB/EC, koordinace): 33 621,86 CNY
• Personál (PI/Co-PI, vyšetřovatelé, AI R&D): 436 368,84 CNY
• Vývoj Union-Agent a laboratorní testy: 143 071,75 CNY
• Analýza dat a lékařské psaní/publikování: 57 228,70 CNY
• Prezentace na konferenci (AASLD/APASL): 78 689,46 CNY
• Cestovné vyšetřovatelů mezi centry: 57 228,70 CNY

• Nepřímé náklady (režie, podpora platformy): 161 241,86 CNY Zdroj financování: Tento projekt byl financován společností Gilead. 10. Plán diseminace

  1. Prezentace na konferencích: Průběžné výsledky na AASLD 2026 nebo APASL 2027; finální výsledky na hlavních konferencích hepatologie/infekčních onemocnění.

  2. Recenzované publikace: 1-2 rukopisy odeslané do vysoce impaktovaných časopisů (např. Journal of Hepatology, Hepatology, BMC Public Health) v roce 2027 (preferováno otevřené publikování).

  3. Překlad do klinické praxe: Výsledky studie sdíleny s čínskými a mezinárodními společnostmi hepatologie pro informování směrnic péče o HBV a politiky digitálního zdraví.

  4. Komunikace v oblasti veřejného zdraví: Shrnutí zjištění pro poskytovatele zdravotní péče (zejména primární/komunitní péči) a skupiny pacientů s HBV ke zlepšení povědomí o nemoci a přístupu k léčbě.

  5. Sdílení dat: De-identifikovaná studijní data budou sdílena s kvalifikovanými výzkumníky na vyžádání (podle rámce správy dat a schválení IRB/EC).

  11. Reference

  1. World Health Organization. Globální strategie zdravotnického sektoru pro virovou hepatitidu 2016-2021: Směrem k ukončení virové hepatitidy. Ženeva: WHO; 2016.
  2. Yan R, Sun M, Yang H, et al. Nejnovější zpráva o epidemiologii viru hepatitidy B v Číně z roku 2024: současný stav, měnící se trajektorie a výzvy. Hepatobiliary Surgery And Nutrition. 2025;14(1):66-77.
  3. World Health Organization. Globální zpráva o hepatitidě 2024: akce pro přístup v zemích s nízkými a středními příjmy. Ženeva: WHO; 2024.
  4. Du Y, Zheng Y, Wang H, Zheng X. Epidemiologické charakteristiky pacientů s chronickou hepatitidou B: retrospektivní studie jednoho centra. APASL 2025, Peking (PP0154); 2025.
  5. Deng Q, Wu S, Liu W. Vliv sociálního vlivu na chování antivirové terapie u pacientů s chronickou hepatitidou B s různými úrovněmi znalostí o nemoci. BMC Public Health. 2025 Apr 17;25(1):1441. doi: 10.1186/s12889-025-22683-7. PMID: 40247234; PMCID: PMC12004565.
  6. Romero-Vico J, Feliu Anna, Vargas-Accarino Elena, et al. Zlepšení managementu chronické hepatitidy B a D prostřednictvím přizpůsobené mobilní zdravotnické aplikace: Výsledky z reálného světa z adaptace aplikace NORA. J Viral Hepat.2026;33(4):e70160. doi:10.1111/jvh.70160