Union-FAST: En Intelligent-Agent Intervention for at Øge Optagelsen af Antiviral Behandling hos Diagnosticerede-men-Ubehandlede Hepatitis B Patienter (Union-FAST)

1. Studieoversigt 1.1 Studietitel En intelligent-agent intervention (Union-FAST) til at øge optagelsen af antiviral behandling hos diagnosticerede-men-ubehandlede hepatitis B-patienter: en multicenter prospektiv undersøgelse 1.2 Studiebegrundelse Den globale hepatitisstrategi fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2016 sigter mod ≥90% diagnostisk dækning og ≥80% behandlingsdækning for kronisk hepatitis B (CHB) inden 2030 [1]. Imidlertid er den globale fremskridt stadig langsom: i 2024 var kun 26,1% af CHB-patienter diagnosticeret og 14,6% modtog antiviral behandling, med kun 13% af inficerede individer, der var klar over deres status og <3% under behandling ved udgangen af 2022 [2-3]. Kina, landet med den højeste HBV-byrde globalt, står over for samme afstand – antiviral optagelse på Union Hospital Wuhan steg kun fra 55% til 62% efter de kinesiske nationale retningslinjer fra 2022, stadig langt under WHO-målet [4].

Diagnosticerede-men-ubehandlede (DBU) CHB-patienter står over for nøglebarrierer inklusive begrænset sygdomsviden, bekymringer om bivirkninger af lægemidler, fragmenterede behandlingsforløb og utilstrækkelig læge-patient kommunikation. Traditionel hospitalsbaseret opfølgning er afhængig af integrerede hospitalsinformationssystemer, hvilket begrænser skalerbarheden til sekundær- og samfundspleje [5]. I modsætning hertil muliggør AI-baserede intelligent-agent modeller web/mobil-leveret uddannelse, dynamisk opfølgning og risikovurdering, med modne applikationer i CHB-håndtering (f.eks. 95% diagnostisk overensstemmelse, real-time retningslinjekoherent planlægning) [6].

Denne undersøgelse evaluerer Union-Agent – en skybaseret AI-assistent udviklet under Kinas Nationale Nøgleforskning- og Udviklingsprogram (2022YFC2305100), som integrerer talegenkendelse, naturlig sprogbehandling, viden-graf-hentning og store-sprog-model-ræsonnement – for DBU CHB-patienter. Union-FAST-rammen (Find DBU-patienter, Analyser barrierer, Strategiser interventioner, Værktøjsimplementering) sigter mod at adressere behandlingshuller og forbedre igangsættelsen af antiviral behandling.

1.3 Studieformål Primære formål At evaluere, om Union-Agent øger den 6-måneders igangsættelsesrate for antiviral behandling hos DBU CHB-patienter, der opfylder de kinesiske retningslinjer for forebyggelse og behandling af kronisk hepatitis B fra 2022, med mindst 10 procentpoint (eller en 50% relativ stigning) fra baseline.

Sekundære formål

1. Identificer de flerniveau barrierer (individuelle, sundhedssystem, samfundsmæssige) for antiviral behandling hos DBU CHB-patienter via Union-Agents dataindsamling og -analyse.
2. Forbedre kerne-HBV-vidensgenkendelse i ≥80% af DBU-patienter inden for 6 måneder gennem Union-Agents intelligente uddannelsesmoduler.
3. Forstærk opfølgningsoverholdelse (forkort anmeldelsesintervaller, øg planlagte besøgsrater) hos DBU-patienter med historie om uregelmæssig opfølgning.
4. Ret tidigt opdage højrisikobegivenheder (ALT-udbrud, HBV DNA-genopblussen, begyndende cirrose, hepatocellulær karcinomrisiko og reducer incidens af slutstadie leversygdom via real-time risikoalarm og tidlig intervention).
5. Optimer hierarkiske behandlingsforløb for at reducere unødvendige tertiære hospitalshenvisninger, ventetider og økonomisk byrde for patienter.

1.4 Studiedesign

En multicenter, prospektiv, dobbelt-kohorte (observations- + interventions-) undersøgelse med et selvkontrolleret baselinedesign. Undersøgelsen inkluderer to kernefaser:

1. Baseline tværsnitsundersøgelse: Karakteriser DBU-patienter, identificer behandlingsbarrierer og etabler stratificeringsvariable for intervention.
2. Prospektiv interventionskohorte: Patienter modtager rutinemæssig pleje plus fire Union-Agent-drevne tjenester, med real-time dataindsamling for at evaluere behandlingsoptagelse og kliniske udfald.

Studiemiljø: 8 samarbejdende centre i hele Kina (tertiære, sekundære og samfundshospitaler)

• Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology (Leder)
• Zhongnan Hospital Affiliated to Wuhan University
• First Affiliated Hospital of the School of Medicine, Shihezi University
• Taihe Hospital in Shiyan
• Yichang Central People's Hospital
• The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University
• Wuhan Jinyintan Hospital
• Zigui County People's Hospital Intervention: Union-Agent (web/mobil-baseret AI-platform) med fire kernemoduler til patienter og en dedikeret lægeportal (se afsnit 3 for detaljer).

Sammenligningsgruppe: Selv-baseline (ingen yderligere digital intervention udover rutinemæssig klinisk pleje).

2. Studiepopulation 2.1 Diagnostiske kriterier CHB defineres som vedvarende HBsAg-positivitet i ≥6 måneder, i overensstemmelse med de seneste kinesiske retningslinjer for forebyggelse og behandling af kronisk hepatitis B.

2.2 Inklusionskriterier

1. Alder ≥18 år med vedvarende HBsAg-positivitet i ≥6 måneder.
2. Behandlingsnaiv overfor nukleos(t)idanaloger (NUC'er), eller tidligere NUC-behandling uden medicin i de sidste 6 måneder (DBU-status).
3. I stand til at bruge en smartphone uafhængigt eller med familiemedhjælp.
4. Frivilligt giver skriftlig informeret samtykke (elektronisk version) og accepterer studieprocedure og opfølgning.

2.3 Eksklusionskriterier

1. Alvorlig psykisk eller kognitiv svækkelse, der hæmmer studiemedarbejdelse.
2. Nuværende deltagelse i andre interventions kliniske forsøg, der kan påvirke HBV-behandlingsbeslutninger.
3. Ustand til at bruge en smartphone selv med tilsyn.

4. Afvisning af at underskrive det informerede samtykkeformular. 2.4 Stikprøvestørrelsesbegrundelse Stikprøvestørrelsen beregnes ved hjælp af den klassiske enkelt-andels præcisionsformel for et 95% konfidensinterval (CI): N = (Z_{0,975}^2 * p*(1-p)) / d^2

   • Z0,975=1,96 (95% CI standard normal afvigelse)
   • p=0,5 (konservativ estimat for at maksimere varians)
   • d=0,022 (tilladelig fejlmargin: ±2,2 procentpoint) Beregnet stikprøvestørrelse: 1.985 patienter. Tager højde for: DEFF = 1 + (m - 1) * ρ
   • Designeffekt (DEFF): , 1,5-3,0 for at justere for intra-center korrelation i multicenter-designet.

   • Tab til opfølgning: 10-15%. Endelig planlagt indskrivning: 2.000 DBU CHB-patienter (forventet screening: 2.200 patienter; indskrivningsperiode: 6 måneder).

     3. Intervention: Union-Agent AI-platform Union-Agent er en skybaseret intelligent agent udviklet til HBV-pleje, med et tovejs interface (læge + patient) og lukket-kredsløb håndtering af uddannelse, medicin, opfølgning og henvisning. Alle funktioner overholder de kinesiske CHB-retningslinjer fra 2022 og WHO HBV-behandlingsretningslinjer fra 2024.

3.1 Kerneydelser til patienter

1. Retningslinjebaseret personlig uddannelse: Tilpasset til baseline HBV-viden, inklusive kortfattet sygdomsinformation, antivirale fordele, lægemiddelsikkerhed og korte videnvurderinger.
2. Standardiserede behandlingsanbefalinger: Klare, fortolkbare vejledninger om første-linje NUC-regimer (entecavir [ETV], tenofovir disoproxil fumarat [TDF], tenofovir alafenamid fumarat [TAF]).
3. Individualiserede medicinpåmindelser: Real-time overholdelseslogning, alarmer for glemte doser og håndteringsstrategier for almindelige bivirkninger.
4. Semantisk opfølgning og risikovurdering: Patient selvrapportering af symptomer (stemme/billedinput), konvertering til struktureret data og automatiseret risikostratificering med real-time alarmer for højrisikobegivenheder.
5. Automatiseret planlægning: Påmindelser om rutinemæssige anmeldelser, labprøver og aftalelægning; støtte til upload af labresultater til lægengennemsyn.

3.2 Lægeportalfunktioner

1. Patientprofilsoprettelse og verifikation af antiviral behandlingsberettigelse ifølge nationale retningslinjer.
2. Automatiserede alarmer for berettigede men ubehandlede DBU-patienter.
3. Gennemsyn af patientrapporterede symptomer, struktureret risikovurderinger og højrisikobegivenhedsalarmer.
4. Push af tilpasset uddannelse, medicinpåmindelser og opfølgningsopgaver til patientinterfacet.
5. Direkte kommunikation med patienter (påmindelser, henvisningslinks og kliniske evalueringer) for glemt opfølgning eller ufuldstændige opgaver.
6. Generering af individualiserede langsigtede risikovurderinger (cirrose, hepatocellulært karcinom, leversvigt).

3.3 Datasikkerhed og privatliv

• Adgang begrænset til autoriseret personale via multifaktorautentificering.
• Alle data eksporteret i de-identificerede, krypterede formater (k-anonymisering, federeret læring; ISO/IEC 27799 overensstemmende).
• Forenet datastyringsramme, der overholder kinesiske nationale informationssikkerhedsregler, Helsinkideklarationen og Good Clinical Practice (GCP) standarder.
• Privatlivskrænkelsesrisiko: <2%. 4. Studieprocedure og tidslinje

Den samlede studietid er 18 måneder, opdelt i 4 faser (Union-FAST implementering justeret med alle faser):

Fase Tidsramme Nøgleaktiviteter

1. Studieopsætning & Systemvalidering Måneder 0-2 Færdiggør Union-Agent-moduler; 2 simulationscykler; opnå Institutional Review Board (IRB)/Etikkomité (EC) godkendelse; træn undersøgere på alle centre.
2. Patientrekruttering & Baselineundersøgelse Måneder 3-8 Screen 2.200 patienter; indskriv 2.000 berettigede DBU-patienter; gennemfør tværsnits baselineundersøgelse (demografi, medicinsk historie, HBV-viden, behandlingsbarrierer) via Union-Agents mobilinterface; etabler baseline igangsættelsesrate og stratificeringsvariable.
3. Intervention & Real-Time Dataindsamling Måneder 9-14 Implementer 6-måneders Union-Agent intervention; indsamle real-time data (behandlingsigangsættelse, medicinoverholdelse, opfølgningsbesøg, labresultater, højrisikobegivenheder); lever rutinemæssig klinisk pleje plus Union-Agent tjenester.
4. Dataanalyse & Rapportering Måneder 15-18 Omfattende datarensning og statistisk analyse; forbered klinisk studierapport; udkast 1-2 peer-reviewed manuskripter; præsenter midlertidige resultater på AASLD 2026/APASL 2027; indsend endeligt manuskript i 2027.

4.1 Opfølgningskrav

• Frekvens: Real-time digital opfølgning via Union-Agent; personlig/klinisk opfølgning pr. rutinemæssig CHB-pleje retningslinjer (justeret pr. patient risikostratificering).
• Vurderinger: HBV-videntests (baseline + 6 måneder); labprøver (ALT, HBV DNA, leverfunktion; pr. klinisk behov); behandlingsigangsættelsesstatus (6 måneder); højrisikobegivenhedsdetektion (real-time); patienttilfredshedsundersøgelse (6 måneder).

4.2 Studieafslutning for individuelle patienter

1. Frivillig tilbagetrækning af patienten.
2. Alvorlig ikke-studierelateret sygdom eller død, der forhindrer studiedeltagelse.
3. Protokolbrud af patienten (f.eks. ikke-overholdelse af Union-Agent brug).
4. Undersøgerbeslutning (f.eks. klinisk forværring, der kræver akut intervention).

5. Udfaldsmål 5.1 Primært udfald 6-måneders antiviral behandlingsigangsættelsesrate hos DBU-patienter, der opfylder de kinesiske CHB-retningslinjeindikationer fra 2022:

   • Absolut stigning: ≥10 procentpoint fra baseline.
   • Relativ stigning: 50% fra baseline. 5.2 Sekundære udfald

1. Barrierekarakterisering: Identifikation af individuelle/sundhedssystem/samfundsmæssige barrierer for behandling via baseline- og interventionsfasedata (Union-Agent undersøgelse og kliniske optegnelser).
2. HBV-videnstilegnelse: Andel af patienter med korrekt genkendelse af kerne-HBV-viden (≥80% ved 6 måneder).
3. Opfølgningsoverholdelse: Ændring i gennemsnitlige anmeldelsesintervaller (30% reduktion fra baseline); planlagte besøgsrate; opfølgningsfuldførelsesrate.
4. Højrisikobegivenhedsdetektion: Andel af højrisikobegivenheder (ALT-udbrud, HBV DNA-genopblussen, begyndende cirrose) detekteret i real-time (≥90%); incidens af slutstadie leversygdomsbegivenheder (sammenlignet med historiske kontroller).
5. Behandlingsforløbsoptimering: Reduktion i unødvendige tertiære hospitalshenvisninger; fald i gennemsnitlig aftaleventetid; patienttilfredshedsscore (≥80/100 ved 6 måneder).
6. Medicinoverholdelse: Andel af patienter med ≥80% medicinoverholdelse (real-time logning via Union-Agent).

5.3 Sikkerhedsudfald

Denne undersøgelse involverer ingen yderligere lægemiddel/kirurgisk intervention (kun digital AI-baseret plejestøtte). Sikkerhedsudfald inkluderer:

• Bivirkninger (AEs) relateret til rutinemæssig HBV antiviral behandling (fanget via Union-Agent og kliniske optegnelser).

• Alvorlige bivirkninger (SAEs): Enhver livstruende, invalidiserende eller dødelig begivenhed relateret til HBV eller dens behandling (rapporteret til IRB/EC inden for 24 timer).

• Ingen forventede AEs relateret til Union-Agent brug (ikke-invasiv digital intervention). 6. Statistisk analyse 6.1 Analysesæt

  1. Intention-to-Treat (ITT) Sæt: Alle indskrevne patienter (primært analysessæt), uanset interventionsoverholdelse eller tab til opfølgning.
  2. Per-Protocol (PP) Sæt: Patienter, der gennemfører 6-måneders interventionen og overholder alle studieprocedure (følsomhedsanalysessæt).

6.2 Beskrivende statistik

• Kontinuerte variable: Gennemsnit ± standardafvigelse (SD) eller median (interkvartilområde, IQR) (pr. normalitetstest).

• Kategoriske variable: Frekvens og procentdel (n, %). 6.3 Inferentiel statistik

  1. Primært udfald: 6-måneders behandlingsigangsættelsesrate estimeret via Generalized Estimating Equations (GEE) (justeret for intra-center korrelation); Generalized Linear Mixed Models (GLMM) som robusthedstjek.

  2. Sekundære udfald:

     o Proportional udfald (HBV-viden, højrisikobegivenhedsdetektion): Chi-i-anden test/Fishers eksakte test; logistisk regression (justeret for klyngedannelse).

     o Kontinuerte udfald (anmeldelsesintervaller, ventetid): t-test/Mann-Whitney U test; lineær regression (justeret for klyngedannelse).

     • Undergruppeanalyser: Udført via interaktionsled i regressionsmodeller (f.eks. alder, køn, hospitalsniveau, baseline HBV-viden).
  3. Manglende data: Adresseret via multiple imputation (MI); inverse probability weighting (IPW) som følsomhedsanalyse.

6.4 Statistisk software

• SPSS (Version 26.0) og R (Version 4.3.0)
• Signifikansniveau: Tosidet P < 0,05 betragtes som statistisk signifikant.
• Konfidensinterval: 95% CI rapporteret for alle primære/sekundære udfald. 7. Studieteam og ansvarsområder 7.1 Kerne studieteam

Rolle Navn Tilhørsforhold Nøgleansvar PI Xin Zheng Union Hospital, HUST Studiedesign, samlet koordination, datakvalitetskontrol, manuskriptfærdiggørelse Co-PI Yanqin Du Union Hospital, HUST Protokoludvikling, dataindsamling/-analyse, manuskriptudkast, undersøgertræning Sub-PI Zhiyong Ma Zhongnan Hospital, WHU Patientindskrivning/-håndtering på undersite Sub-PI Qingfeng Zhu First Affiliated Hospital of the School of Medicine to Shihezi University Patientindskrivning/-håndtering på undersite Sub-PI Zhongji Meng Taihe Hospital in Shiyan Patientindskrivning/-håndtering på undersite Sub-PI Qing Fang Yichang Central People's Hospital Patientindskrivning/-håndtering på undersite Sub-PI Zhenhua Zhang The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University Patientindskrivning/-håndtering på undersite Sub-PI Huadong Li Wuhan Jinyintan Hospital Patientindskrivning/-håndtering på undersite Sub-PI Junlin Lu Zigui County People's Hospital Patientindskrivning/-håndtering på undersite AI R&D Lead Di Liu Beijing Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Union-Agent softwareudvikling, algoritmeoptimering AI R&D Specialist Ang Min Beijing Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Datastatistik, systemintegration, platformvedligeholdelse Kliniske undersøgere Baoju Wang, Jun Wu, Bin Zhu, Junzhong Wang Union Hospital, HUST Patientindskrivning/-håndtering, klinisk dataindsamling Klinisk forskningssygeplejerske Juan Xu Union Hospital, HUST Studiekoordination, opgavefordeling, patientopfølgning Administrativ koordinator Xue Bai Union Hospital, HUST Inter-center kommunikation, logistikstøtte Forskningsstipendiat Yiwen Shu Union Hospital, HUST Dataindtastning, kvalitetskontrol, undersøgelsesadministration Ekstern statistiker Uafhængig - Statistisk design, midlertidig/endelig analyse, datainterpretation 7.2 Undersøgerkvalifikationer • Alle kliniske undersøgere besidder nationale GCP-certifikater og specialiserer sig i infektionssygdomme/hepatologi.

8.2 Informeret samtykke

• Skriftligt informeret samtykke (elektronisk version) vil blive indhentet fra alle patienter før enhver studieprocedure.
• Samtykkeformularer bruger almindeligt sprog (verbal forklaring leveret for analfabeter patienter, med en neutral vidne til stede).
• Patienter modtager en underskreven kopi af samtykkeformularen; originalen opbevares på det ledende center.
• Patienter informeres om deres ret til at trække sig fra undersøgelsen når som helst, uden straf eller indvirkning på rutinemæssig klinisk pleje.

8.3 Regulativ overholdelse

• Overholder Helsinkideklarationen (2013), ICH-GCP retningslinjer og kinesiske nationale kliniske forsøgsregler.
• Alle studieoptegnelser (informerede samtykkeformularer, casereportformularer, labresultater, datalogger) opbevares i mindst 5 år efter studieafslutning (pr. GCP krav).
• Undersøgelsen vil blive registreret i et offentligt internationalt klinisk forsøgsregister (f.eks. ClinicalTrials.gov, WHO ICTRP) før patientindskrivning.

8.4 Interessekonflikt Ingen individuelle eller institutionelle finansielle/ikke-finansielle interessekonflikter eksisterer for denne undersøgelse. Alle studieteammedlemmer har udfyldt en interessekonfliktdeklarationsformular.

9. Budget og finansiering Samlet studiebudget: CNY 968.137,92 (ingen patientkompensation leveret)

Budgetopdeling (nøglekategorier):

• Studiestart (IRB/EC gebyrer, koordination): CNY 33.621,86
• Personale (PI/Co-PI, undersøgere, AI R&D): CNY 436.368,84
• Union-Agent udvikling & labprøver: CNY 143.071,75
• Dataanalyse & medicinsk skrivning/publikation: CNY 57.228,70
• Konferencepræsentation (AASLD/APASL): CNY 78.689,46
• Inter-center undersøgerrejser: CNY 57.228,70

• Indirekte omkostninger (overhead, platformstøtte): CNY 161.241,86 Finansieringskilde: Dette projekt blev finansieret af Gilead virksomheden. 10. Spredningsplan

  1. Konferencepræsentationer: Midlertidige resultater på AASLD 2026 eller APASL 2027; endelige resultater på større hepatologi/infektionssygdomme konferencer.

  2. Peer-reviewed publikationer: 1-2 manuskripter indsendt til høj-indflydelses tidsskrifter (f.eks. Journal of Hepatology, Hepatology, BMC Public Health) i 2027 (open access foretrukket).

  3. Klinisk praksis oversættelse: Studieresultater delt med kinesiske og internationale hepatologisamfund for at informere HBV-pleje retningslinjer og digital sundhedspolitik.

  4. Offentlig sundhedskommunikation: Resumé af resultater for sundhedsydere (især primær/samfundspleje) og HBV-patientgrupper for at forbedre sygdomsbevidsthed og behandlingsadgang.

  5. Datadeling: De-identificerede studiedata vil blive delt med kvalificerede forskere på anmodning (pr. datastyringsramme og IRB/EC godkendelse).

  11. Referencer

  1. World Health Organization. Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021: Towards ending viral hepatitis. Geneva: WHO; 2016.
  2. Yan R, Sun M, Yang H, et al. 2024 latest report on hepatitis B virus epidemiology in China: current status, changing trajectory, and challenges. Hepatobiliary Surgery And Nutrition. 2025;14(1):66-77.
  3. World Health Organization. Global hepatitis report 2024: action for access in low- and middle-income countries. Geneva: WHO; 2024.
  4. Du Y, Zheng Y, Wang H, Zheng X. The epidemiological characteristics of patients with chronic hepatitis B: a single-center retrospective study. APASL 2025, Beijing (PP0154); 2025.
  5. Deng Q, Wu S, Liu W. Effect of social influence on antiviral therapy behavior among chronic hepatitis B patients with different disease knowledge levels. BMC Public Health. 2025 Apr 17;25(1):1441. doi: 10.1186/s12889-025-22683-7. PMID: 40247234; PMCID: PMC12004565.
  6. Romero-Vico J, Feliu Anna, Vargas-Accarino Elena, et al. Enhancing Chronic Hepatitis B and D Management Through a Tailored Mobile Health Application: Real-World Outcomes From the Adaptation of the NORA App. J Viral Hepat.2026;33(4):e70160. doi:10.1111/jvh.70160