Union-FAST: Een Interventie met Intelligente Agenten om de Opname van Antivirale Behandeling te Verhogen bij Gediagnosticeerde maar Onbehandelde Hepatitis B-patiënten (Union-FAST)

1. Studieoverzicht 1.1 Studietitel Een intelligente-agent-interventie (Union-FAST) om de opname van antivirale behandeling te verhogen bij gediagnosticeerde maar onbehandelde hepatitis B-patiënten: een multicenter prospectieve studie 1.2 Studie-onderbouwing De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) Strategie 2016 voor wereldwijde hepatitis streeft naar ≥90% diagnostische dekking en ≥80% behandelingsdekking voor chronische hepatitis B (CHB) tegen 2030 [1]. Wereldwijde voortgang blijft echter traag: in 2024 waren slechts 26,1% van de CHB-patiënten gediagnosticeerd en 14,6% kreeg antivirale behandeling, met slechts 13% van de geïnfecteerde personen die zich bewust waren van hun status en <3% onder behandeling eind 2022 [2-3]. China, het land met de hoogste HBV-last wereldwijd, kampt met dezelfde kloof – antivirale opname bij Union Hospital Wuhan steeg slechts van 55% naar 62% na de Chinese nationale richtlijnen van 2022, nog ver onder het WHO-doel [4].

Gediagnosticeerde maar onbehandelde (DBU) CHB-patiënten staan voor belangrijke barrières waaronder beperkte ziektekennis, zorgen over bijwerkingen van medicatie, gefragmenteerde zorgpaden en onvoldoende arts-patiëntcommunicatie. Traditionele ziekenhuisgebaseerde follow-up is afhankelijk van geïntegreerde ziekenhuisinformatiesystemen, wat de schaalbaarheid naar secundaire en eerstelijnszorg beperkt [5]. Daarentegen stellen op AI gebaseerde intelligente-agentmodellen web-/mobiele educatie, dynamische follow-up en risicobeoordeling mogelijk, met volwassen toepassingen in CHB-beheer (bijv. 95% diagnostische overeenstemming, realtime richtlijnconforme planopstelling) [6].

Deze studie evalueert Union-Agent – een cloudgebaseerde AI-assistent ontwikkeld onder China's National Key R&D Program (2022YFC2305100), die spraakherkenning, natuurlijke taalverwerking, kennisgraafretrieval en redenering met grote-taalmodellen integreert – voor DBU CHB-patiënten. Het Union-FAST-raamwerk (Find DBU-patiënten, Analyseer barrières, Strategiseer interventies, Tool-implementatie) beoogt zorgkloven aan te pakken en antivirale behandelingstart te verbeteren.

1.3 Studieobjectieven Primaire doelstellingen Evalueren of Union-Agent het 6-maanden antivirale behandelingstartpercentage bij DBU CHB-patiënten die voldoen aan de Chinese Richtlijnen 2022 voor Preventie en Behandeling van Chronische Hepatitis B met minstens 10 procentpunten (of een relatieve toename van 50%) verhoogt vanaf baseline.

Secundaire doelstellingen

1. Identificeer de multilevel barrières (individueel, gezondheidszorgsysteem, maatschappelijk) voor antivirale behandeling bij DBU CHB-patiënten via Union-Agent's gegevensverzameling en -analyse.
2. Verbeter de kern-HBV-kennisherkenning bij ≥80% van DBU-patiënten binnen 6 maanden via Union-Agent's intelligente educatiemodules.
3. Verbeter follow-up therapietrouw (verkort controles tussenpozen, verhoog geplande bezoekratio's) bij DBU-patiënten met een voorgeschiedenis van onregelmatige follow-up.
4. Tijdig detecteren van hoogrisicogebeurtenissen (ALT-pieken, HBV-DNA-herleving, beginnende cirrose, hepatocellulair carcinoma-risico, en verminderen van eindstadium leverziekte-incidentie via realtime risicoalarmen en vroege interventie).
5. Optimaliseer hiërarchische zorgpaden om onnodige tertiaire ziekenhuisverwijzingen, wachttijden en economische last voor patiënten te verminderen.

1.4 Studieontwerp

Een multicenter, prospectieve, dubbelcohortstudie (observationeel + interventioneel) met een zelfgecontroleerd baseline-ontwerp. De studie omvat twee kernfasen:

1. Baseline cross-sectioneel onderzoek: Karakteriseer DBU-patiënten, identificeer behandelingsbarrières, en stel stratificatievariabelen voor interventie vast.
2. Prospectief interventiecohort: Patiënten ontvangen routinezorg plus vier Union-Agent-gestuurde diensten, met realtime gegevensverzameling om behandelingopname en klinische uitkomsten te evalueren.

Studieomgeving: 8 samenwerkende centra in China (tertiaire, secundaire en eerstelijnsziekenhuizen)

• Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology (Leidend)
• Zhongnan Hospital Affiliated to Wuhan University
• First Affiliated Hospital of the School of Medicine, Shihezi University
• Taihe Hospital in Shiyan
• Yichang Central People's Hospital
• The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University
• Wuhan Jinyintan Hospital
• Zigui County People's Hospital Interventie: Union-Agent (web-/mobielgebaseerd AI-platform) met vier kernmodules voor patiënten en een toegewijd artsenportaal (zie Sectie 3 voor details).

Vergelijker: Zelf-baseline (geen extra digitale interventie buiten routinematige klinische zorg).

2. Studiegroep 2.1 Diagnostische criteria CHB wordt gedefinieerd als persistente HBsAg-positiviteit voor ≥6 maanden, in overeenstemming met de laatste Chinese Richtlijnen voor Preventie en Behandeling van Chronische Hepatitis B.

2.2 Inclusiecriteria

1. Leeftijd ≥18 jaar met persistente HBsAg-positiviteit voor ≥6 maanden.
2. Behandelingsnaïef voor nucleos(t)ide-analogen (NUC's), of eerdere NUC-behandeling zonder medicatie in de afgelopen 6 maanden (DBU-status).
3. In staat om zelfstandig een smartphone te gebruiken of met hulp van een familielid.
4. Vrijwillig geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming (elektronische versie) en stemt in met studieprocedures en follow-up.

2.3 Exclusiecriteria

1. Ernstige mentale of cognitieve beperking die studiecoöperatie belemmert.
2. Huidige deelname aan andere interventionele klinische onderzoeken die HBV-behandelbeslissingen kunnen beïnvloeden.
3. Onvermogen om een smartphone te gebruiken zelfs met toezicht.

4. Weigering om het geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen. 2.4 Steekproefomvangverantwoording De steekproefomvang wordt berekend met de klassieke enkelvoudige-proportie precisieformule voor een 95% betrouwbaarheidsinterval (BI): N = (Z_{0,975}^2 * p*(1-p)) / d^2

   • Z0,975=1,96 (95% BI standaard normale deviaat)
   • p=0,5 (conservatieve schatting om variantie te maximaliseren)
   • d=0,022 (toelaatbare foutmarge: ±2,2 procentpunten) Berekende steekproefomvang: 1.985 patiënten. Rekening houdend met: DEFF = 1 + (m - 1) * ρ
   • Ontwerpeffect (DEFF): , 1,5-3,0 om intra-centrumcorrelatie in het multicenter-ontwerp aan te passen.

   • Uitval: 10-15%. Uiteindelijk geplande inclusie: 2.000 DBU CHB-patiënten (verwachte screening: 2.200 patiënten; inclusieperiode: 6 maanden).

     3. Interventie: Union-Agent AI-platform Union-Agent is een cloudgebaseerde intelligente agent ontwikkeld voor HBV-zorg, met een bidirectionele interface (arts + patiënt) en gesloten beheer van educatie, medicatie, follow-up en verwijzing. Alle functies voldoen aan de Chinese CHB-richtlijnen 2022 en WHO HBV-behandelrichtlijnen 2024.

3.1 Kerndiensten voor patiënten

1. Richtlijngebaseerde gepersonaliseerde educatie: Afgestemd op baseline HBV-kennis, inclusief beknopte ziekte-informatie, antivirale voordelen, medicatieveiligheid en korte kennisbeoordelingen.
2. Gestandaardiseerde behandelingsaanbevelingen: Duidelijke, interpreteerbare begeleiding over eerstelijns NUC-regimes (entecavir [ETV], tenofovir disoproxil fumarate [TDF], tenofovir alafenamide fumarate [TAF]).
3. Geïndividualiseerde medicatieherinneringen: Realtime therapietrouw-logging, alarmen voor gemiste doses en copingstrategieën voor veelvoorkomende bijwerkingen.
4. Semantische follow-up en risicobeoordeling: Patiënt-zelfrapportage van symptomen (stem-/beeldinvoer), conversie naar gestructureerde gegevens en geautomatiseerde risicostratificatie met realtime alarmen voor hoogrisicogebeurtenissen.
5. Geautomatiseerde planning: Herinneringen voor routinematige controles, laboratoriumtests en afspraakboeking; ondersteuning voor uploaden van labresultaten voor artsenbeoordeling.

3.2 Artsenportaalfuncties

1. Patiëntenprofielcreatie en verificatie van antivirale behandelingsgeschiktheid volgens nationale richtlijnen.
2. Geautomatiseerde alarmen voor geschikte maar onbehandelde DBU-patiënten.
3. Beoordeling van patiëntgerapporteerde symptomen, gestructureerde risicobeoordelingen en hoogrisicogebeurtenisalarmen.
4. Push van op maat gemaakte educatie, medicatieherinneringen en follow-uptaken naar de patiënteninterface.
5. Directe communicatie met patiënten (herinneringen, verwijzingslinks en klinische evaluaties) voor gemiste follow-up of onvolledige taken.
6. Generatie van geïndividualiseerde lange-termijn risicobeoordelingen (cirrose, hepatocellulair carcinoma, leverfalen).

3.3 Gegevensbeveiliging en privacy

• Toegang beperkt tot geautoriseerd personeel via multifactorauthenticatie.
• Alle gegevens geëxporteerd in geanonimiseerde, versleutelde formaten (k-anonimisatie, gefedereerd leren; ISO/IEC 27799-conform).
• Verenigd gegevensbeheerraamwerk in overeenstemming met Chinese nationale informatiebeveiligingsregelgeving, de Verklaring van Helsinki en Good Clinical Practice (GCP)-standaarden.
• Privacy-inbreukrisico: <2%. 4. Studieprocedures en tijdlijn

De totale studieduur is 18 maanden, verdeeld in 4 fasen (Union-FAST-implementatie afgestemd op alle fasen):

Fase Tijdsbestek Sleutelactiviteiten

1. Studieopzet & Systeemvalidatie Maanden 0-2 Finaliseer Union-Agent-modules; 2 simulatiecycli; verkrijg Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committee (EC)-goedkeuring; train onderzoekers op alle centra.
2. Patiëntenwerving & Baseline-onderzoek Maanden 3-8 Screen 2.200 patiënten; includeer 2.000 geschikte DBU-patiënten; voer cross-sectioneel baseline-onderzoek uit (demografie, medische geschiedenis, HBV-kennis, behandelingsbarrières) via Union-Agent's mobiele interface; stel baseline behandelingstartpercentage en stratificatievariabelen vast.
3. Interventie & Realtime Gegevensverzameling Maanden 9-14 Implementeer 6-maanden Union-Agent-interventie; verzamel realtime gegevens (behandelingstart, medicatietrouw, follow-upbezoeken, labresultaten, hoogrisicogebeurtenissen); lever routinematige klinische zorg plus Union-Agent-diensten.
4. Gegevensanalyse & Rapportage Maanden 15-18 Uitgebreide gegevensopschoning en statistische analyse; bereid klinisch studierapport; ontwerp 1-2 peer-reviewed manuscripten; presenteer tussentijdse resultaten op AASLD 2026/APASL 2027; dien definitief manuscript in 2027 in.

4.1 Follow-upvereisten

• Frequentie: Realtime digitale follow-up via Union-Agent; persoonlijke/klinische follow-up volgens routinematige CHB-zorgrichtlijnen (aangepast per patiënt risicostratificatie).
• Beoordelingen: HBV-kennistests (baseline + 6 maanden); labtests (ALT, HBV-DNA, leverfunctie; volgens klinische noodzaak); behandelingstartstatus (6 maanden); hoogrisicogebeurtenisdetectie (realtime); patiënttevredenheidsonderzoek (6 maanden).

4.2 Studiestaking voor individuele patiënten

1. Vrijwillige terugtrekking door de patiënt.
2. Ernstige niet-studiegerelateerde ziekte of overlijden die studiedeelname verhindert.
3. Protocolschending door de patiënt (bijv. niet-naleving van Union-Agent-gebruik).
4. Onderzoekersbeslissing (bijv. klinische verslechtering die dringende interventie vereist).

5. Uitkomstmaten 5.1 Primaire uitkomst 6-maanden antivirale behandelingstartpercentage bij DBU-patiënten die voldoen aan Chinese CHB-richtlijnindicaties 2022:

   • Absolute toename: ≥10 procentpunten vanaf baseline.
   • Relatieve toename: 50% vanaf baseline. 5.2 Secundaire uitkomsten

1. Barrièrekarakterisering: Identificatie van individuele/gezondheidszorgsysteem/maatschappelijke barrières voor behandeling via baseline- en interventiefasegegevens (Union-Agent-onderzoek en klinische dossiers).
2. HBV-kennisverwerving: Proportie patiënten met correcte herkenning van kern-HBV-kennis (≥80% na 6 maanden).
3. Follow-up therapietrouw: Verandering in gemiddelde controle-intervallen (30% reductie vanaf baseline); geplande bezoekratio; follow-up voltooiingsratio.
4. Hoogrisicogebeurtenisdetectie: Proportie hoogrisicogebeurtenissen (ALT-pieken, HBV-DNA-herleving, beginnende cirrose) in realtime gedetecteerd (≥90%); incidentie van eindstadium leverziektegebeurtenissen (vergeleken met historische controles).
5. Zorgpadoptimalisatie: Vermindering onnodige tertiaire ziekenhuisverwijzingen; afname gemiddelde afspraakwachttijd; patiënttevredenheidsscore (≥80/100 na 6 maanden).
6. Medicatietrouw: Proportie patiënten met ≥80% medicatietrouw (realtime logging via Union-Agent).

5.3 Veiligheidsuitkomsten

Deze studie omvat geen extra medicatie-/chirurgische interventie (alleen digitale AI-gebaseerde zorgondersteuning). Veiligheidsuitkomsten omvatten:

• Bijwerkingen (AEs) gerelateerd aan routinematige HBV-antivirale behandeling (vastgelegd via Union-Agent en klinische dossiers).

• Ernstige bijwerkingen (SAEs): Elke levensbedreigende, invaliderende of fatale gebeurtenis gerelateerd aan HBV of de behandeling (gerapporteerd aan IRB/EC binnen 24 uur).

• Geen verwachte AEs gerelateerd aan Union-Agent-gebruik (niet-invasieve digitale interventie). 6. Statistische analyse 6.1 Analysesets

  1. Intention-to-Treat (ITT)-set: Alle geïncludeerde patiënten (primaire analyseset), ongeacht interventietrouw of uitval.
  2. Per-Protocol (PP)-set: Patiënten die de 6-maanden interventie voltooien en alle studieprocedures naleven (sensitiviteitsanalyseset).

6.2 Beschrijvende statistieken

• Continue variabelen: Gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) of mediaan (interkwartielbereik, IKR) (volgens normaliteitstest).

• Categorische variabelen: Frequentie en percentage (n, %). 6.3 Inferentiële statistieken

  1. Primaire uitkomst: 6-maanden behandelingstartpercentage geschat via Generalized Estimating Equations (GEE) (gecorrigeerd voor intra-centrumcorrelatie); Generalized Linear Mixed Models (GLMM) als robuustheidscontrole.

  2. Secundaire uitkomsten:

     o Proportionale uitkomsten (HBV-kennis, hoogrisicogebeurtenisdetectie): Chi-kwadraattoets/Fisher's exacte toets; logistische regressie (gecorrigeerd voor clustering).

     o Continue uitkomsten (controle-intervallen, wachttijd): t-toets/Mann-Whitney U-toets; lineaire regressie (gecorrigeerd voor clustering).

     • Subgroepanalyses: Uitgevoerd via interactietermen in regressiemodellen (bijv. leeftijd, geslacht, ziekenhuistype, baseline HBV-kennis).
  3. Ontbrekende gegevens: Aangepakt via multiple imputation (MI); inverse probability weighting (IPW) als sensitiviteitsanalyse.

6.4 Statistische software

• SPSS (Versie 26.0) en R (Versie 4.3.0)
• Significantieniveau: Tweezijdig P < 0,05 beschouwd als statistisch significant.
• Betrouwbaarheidsinterval: 95% BI gerapporteerd voor alle primaire/secundaire uitkomsten. 7. Studieteam en verantwoordelijkheden 7.1 Kernstudieteam

Rol Naam Affiliatie Sleutelverantwoordelijkheden PI Xin Zheng Union Hospital, HUST Studieontwerp, algemene coördinatie, gegevenskwaliteitscontrole, manuscriptfinalisatie Co-PI Yanqin Du Union Hospital, HUST Protocolontwikkeling, gegevensverzameling/-analyse, manuscriptontwerp, onderzoekerstraining Sub-PI Zhiyong Ma Zhongnan Hospital, WHU Patiënteninclusie/-beheer in subsite Sub-PI Qingfeng Zhu First Affiliated Hospital of the School of Medicine to Shihezi University Patiënteninclusie/-beheer in subsite Sub-PI Zhongji Meng Taihe Hospital in Shiyan Patiënteninclusie/-beheer in subsite Sub-PI Qing Fang Yichang Central People's Hospital Patiënteninclusie/-beheer in subsite Sub-PI Zhenhua Zhang The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University Patiënteninclusie/-beheer in subsite Sub-PI Huadong Li Wuhan Jinyintan Hospital Patiënteninclusie/-beheer in subsite Sub-PI Junlin Lu Zigui County People's Hospital Patiënteninclusie/-beheer in subsite AI R&D Lead Di Liu Beijing Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Union-Agent-softwareontwikkeling, algoritme-optimalisatie AI R&D Specialist Ang Min Beijing Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Gegevensstatistiek, systeemintegratie, platformonderhoud Klinische onderzoekers Baoju Wang, Jun Wu, Bin Zhu, Junzhong Wang Union Hospital, HUST Patiënteninclusie/-beheer, klinische gegevensverzameling Klinisch onderzoeksverpleegkundige Juan Xu Union Hospital, HUST Studiecoördinatie, taaktoewijzing, patiëntfollow-up Administratief coördinator Xue Bai Union Hospital, HUST Inter-centrumcommunicatie, logistieke ondersteuning Onderzoeksassistent Yiwen Shu Union Hospital, HUST Gegevensinvoer, kwaliteitscontrole, onderzoekadministratie Externe statisticus Onafhankelijk - Statistisch ontwerp, tussentijdse/definitieve analyse, gegevensinterpretatie 7.2 Onderzoekerskwalificaties • Alle klinische onderzoekers houden nationale GCP-certificaten en zijn gespecialiseerd in infectieziekten/hepatologie.

8.2 Geïnformeerde toestemming

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming (elektronische versie) zal worden verkregen van alle patiënten voorafgaand aan elke studieprocedure.
• Toestemmingsformulieren gebruiken eenvoudige taal (mondelinge uitleg verstrekt voor analfabete patiënten, met een neutrale getuige aanwezig).
• Patiënten ontvangen een ondertekende kopie van het toestemmingsformulier; het origineel wordt bewaard in het leidende centrum.
• Patiënten worden geïnformeerd over hun recht om zich op elk moment terug te trekken uit de studie, zonder sanctie of impact op routinematige klinische zorg.

8.3 Regelgevingsnaleving

• Voldoet aan de Verklaring van Helsinki (2013), ICH-GCP-richtlijnen en Chinese nationale klinische onderzoeksregelgeving.
• Alle studierecords (geïnformeerde toestemmingsformulieren, casusrapportageformulieren, labresultaten, gegevenslogs) worden minstens 5 jaar na studievoltooiing bewaard (volgens GCP-vereisten).
• De studie zal worden geregistreerd in een openbaar internationaal klinisch onderzoekregister (bijv. ClinicalTrials.gov, WHO ICTRP) voorafgaand aan patiënteninclusie.

8.4 Belangenconflict Geen individueel of institutioneel financieel/niet-financieel belangenconflict voor deze studie. Alle studieteamleden hebben een belangenconflictverklaring ingevuld.

9. Budget en financiering Totaal studiebudget: CNY 968.137,92 (geen patiëntenvergoeding verstrekt)

Budgetverdeling (belangrijke categorieën):

• Studiestart (IRB/EC-kosten, coördinatie): CNY 33.621,86
• Personeel (PI/Co-PI, onderzoekers, AI R&D): CNY 436.368,84
• Union-Agent-ontwikkeling & labtests: CNY 143.071,75
• Gegevensanalyse & medisch schrijven/publiceren: CNY 57.228,70
• Conferentiepresentatie (AASLD/APASL): CNY 78.689,46
• Inter-centrum onderzoekersreizen: CNY 57.228,70

• Indirecte kosten (overhead, platformondersteuning): CNY 161.241,86 Financieringsbron: Dit project werd gefinancierd door Gilead company. 10. Verspreidingsplan

  1. Conferentiepresentaties: Tussentijdse resultaten op AASLD 2026 of APASL 2027; definitieve resultaten op grote hepatologie/infectieziektenconferenties.

  2. Peer-Reviewed Publicaties: 1-2 manuscripten ingediend bij hoog-impact tijdschriften (bijv. Journal of Hepatology, Hepatology, BMC Public Health) in 2027 (open access voorkeur).

  3. Klinische praktijkvertaling: Studieresultaten gedeeld met Chinese en internationale hepatologieverenigingen om HBV-zorgrichtlijnen en digitaal gezondheidsbeleid te informeren.

  4. Volksgezondheidscommunicatie: Samenvatting van bevindingen voor zorgverleners (vooral eerstelijns/communityzorg) en HBV-patiëntengroepen om ziektebewustzijn en behandelingstoegang te verbeteren.

  5. Gegevensdeling: Geanonimiseerde studiedata zullen worden gedeeld met gekwalificeerde onderzoekers op verzoek (volgens gegevensbeheerraamwerk en IRB/EC-goedkeuring).

  11. Referenties

  1. World Health Organization. Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021: Towards ending viral hepatitis. Geneva: WHO; 2016.
  2. Yan R, Sun M, Yang H, et al. 2024 latest report on hepatitis B virus epidemiology in China: current status, changing trajectory, and challenges. Hepatobiliary Surgery And Nutrition. 2025;14(1):66-77.
  3. World Health Organization. Global hepatitis report 2024: action for access in low- and middle-income countries. Geneva: WHO; 2024.
  4. Du Y, Zheng Y, Wang H, Zheng X. The epidemiological characteristics of patients with chronic hepatitis B: a single-center retrospective study. APASL 2025, Beijing (PP0154); 2025.
  5. Deng Q, Wu S, Liu W. Effect of social influence on antiviral therapy behavior among chronic hepatitis B patients with different disease knowledge levels. BMC Public Health. 2025 Apr 17;25(1):1441. doi: 10.1186/s12889-025-22683-7. PMID: 40247234; PMCID: PMC12004565.
  6. Romero-Vico J, Feliu Anna, Vargas-Accarino Elena, et al. Enhancing Chronic Hepatitis B and D Management Through a Tailored Mobile Health Application: Real-World Outcomes From the Adaptation of the NORA App. J Viral Hepat.2026;33(4):e70160. doi:10.1111/jvh.70160