Union-FAST : Une intervention par agent intelligent pour augmenter l'adhésion au traitement antiviral chez les patients diagnostiqués mais non traités pour l'hépatite B (Union-FAST)

1. Aperçu de l'étude 1.1 Titre de l'étude Une intervention par agent intelligent (Union-FAST) pour augmenter l'initiation du traitement antiviral chez les patients atteints d'hépatite B diagnostiqués mais non traités : une étude prospective multicentrique 1.2 Justification de l'étude La Stratégie mondiale de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) 2016 pour l'hépatite vise une couverture diagnostique ≥90 % et une couverture thérapeutique ≥80 % pour l'hépatite B chronique (HBC) d'ici 2030 [1]. Cependant, les progrès mondiaux restent lents : en 2024, seulement 26,1 % des patients atteints d'HBC étaient diagnostiqués et 14,6 % recevaient un traitement antiviral, avec seulement 13 % des personnes infectées conscientes de leur statut et <3 % sous traitement fin 2022 [2-3]. La Chine, le pays avec la plus forte charge de VHB au monde, fait face au même écart – l'initiation du traitement antiviral à l'Hôpital Union de Wuhan n'est passée que de 55 % à 62 % après les directives nationales chinoises de 2022, restant bien en deçà de l'objectif de l'OMS [4].

Les patients atteints d'HBC diagnostiqués mais non traités (DBU) rencontrent des obstacles clés, notamment une connaissance limitée de la maladie, des inquiétudes concernant les effets indésirables des médicaments, des parcours de soins fragmentés et une communication médecin-patient inadéquate. Le suivi hospitalier traditionnel repose sur des systèmes d'information hospitaliers intégrés, limitant l'extensibilité aux soins secondaires et communautaires [5]. En revanche, les modèles d'agents intelligents basés sur l'IA permettent une éducation délivrée par web/mobile, un suivi dynamique et une évaluation des risques, avec des applications matures dans la gestion de l'HBC (par ex., une concordance diagnostique de 95 %, une génération en temps réel de plans conformes aux directives) [6].

Cette étude évalue Union-Agent – un assistant IA basé sur le cloud développé dans le cadre du Programme national chinois clé de R&D (2022YFC2305100), intégrant la reconnaissance vocale, le traitement du langage naturel, la recherche par graphe de connaissances et le raisonnement par grand modèle de langage – pour les patients DBU atteints d'HBC. Le cadre Union-FAST (Find DBU patients, Analyze barriers, Strategize interventions, Tool implementation) vise à combler les lacunes des soins et à améliorer l'initiation du traitement antiviral.

1.3 Objectifs de l'étude Objectifs primaires Évaluer si Union-Agent augmente le taux d'initiation du traitement antiviral à 6 mois chez les patients DBU atteints d'HBC répondant aux indications des Directives chinoises 2022 pour la prévention et le traitement de l'hépatite B chronique d'au moins 10 points de pourcentage (ou une augmentation relative de 50 %) par rapport au niveau de base.

Objectifs secondaires

1. Identifier les obstacles multiniveaux (individuel, système de santé, sociétal) au traitement antiviral chez les patients DBU atteints d'HBC via la collecte et l'analyse de données d'Union-Agent.
2. Améliorer la reconnaissance des connaissances fondamentales sur le VHB chez ≥80 % des patients DBU dans les 6 mois grâce aux modules d'éducation intelligente d'Union-Agent.
3. Améliorer l'adhésion au suivi (raccourcir les intervalles de révision, augmenter les taux de visite à l'heure) chez les patients DBU ayant des antécédents de suivi irrégulier.
4. Détecter en temps opportun les événements à haut risque (poussées d'ALT, rebond de l'ADN du VHB, cirrhose naissante, risque de carcinome hépatocellulaire, et réduire l'incidence des maladies hépatiques au stade terminal via des alertes de risque en temps réel et une intervention précoce).
5. Optimiser les parcours de soins hiérarchisés pour réduire les orientations inutiles vers les hôpitaux tertiaires, les temps d'attente et la charge économique pour les patients.

1.4 Conception de l'étude

Une étude multicentrique, prospective, à double cohorte (observationnelle + interventionnelle) avec une conception à base de référence auto-contrôlée. L'étude comprend deux phases principales :

1. Enquête transversale de base : Caractériser les patients DBU, identifier les obstacles au traitement et établir des variables de stratification pour l'intervention.
2. Cohorte interventionnelle prospective : Les patients reçoivent les soins habituels plus quatre services pilotés par Union-Agent, avec une collecte de données en temps réel pour évaluer l'initiation du traitement et les résultats cliniques.

Cadre de l'étude : 8 centres collaborateurs à travers la Chine (hôpitaux tertiaires, secondaires et communautaires)

• Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology (Chef de file)
• Zhongnan Hospital Affiliated to Wuhan University
• First Affiliated Hospital of the School of Medicine, Shihezi University
• Taihe Hospital in Shiyan
• Yichang Central People's Hospital
• The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University
• Wuhan Jinyintan Hospital
• Zigui County People's Hospital Intervention : Union-Agent (plateforme IA basée sur le web/mobile) avec quatre modules principaux pour les patients et un portail médecin dédié (voir Section 3 pour les détails).

Comparateur : Auto-référence (aucune intervention numérique supplémentaire au-delà des soins cliniques habituels).

2. Population de l'étude 2.1 Critères diagnostiques L'HBC est définie comme une positivité persistante de l'AgHBs pendant ≥6 mois, conformément aux dernières Directives chinoises pour la prévention et le traitement de l'hépatite B chronique.

2.2 Critères d'inclusion

1. Âgé ≥18 ans avec une positivité persistante de l'AgHBs pendant ≥6 mois.
2. Naïf de traitement par analogues nucléos(t)idiques (NUC), ou traitement antérieur par NUC sans médicament au cours des 6 derniers mois (statut DBU).
3. Capable d'utiliser un smartphone de manière autonome ou avec l'aide d'un membre de la famille.
4. Fournit volontairement un consentement éclairé écrit (version électronique) et accepte les procédures de l'étude et le suivi.

2.3 Critères d'exclusion

1. Déficience mentale ou cognitive sévère qui compromet la coopération à l'étude.
2. Participation actuelle à d'autres essais cliniques interventionnels susceptibles d'influencer les décisions de traitement du VHB.
3. Incapacité à utiliser un smartphone même sous supervision.

4. Refus de signer le formulaire de consentement éclairé. 2.4 Justification de la taille de l'échantillon La taille de l'échantillon est calculée en utilisant la formule de précision classique pour une proportion unique avec un intervalle de confiance (IC) de 95 % : N = (Z_{0,975}^2 * p*(1-p)) / d^2

   • Z0,975=1,96 (écart normal standard pour un IC à 95 %)
   • p=0,5 (estimation conservative pour maximiser la variance)
   • d=0,022 (marge d'erreur admissible : ±2,2 points de pourcentage) Taille d'échantillon calculée : 1 985 patients. Prise en compte de : DEFF = 1 + (m - 1) * ρ
   • Effet de conception (DEFF) : 1,5-3,0 pour ajuster la corrélation intra-centre dans la conception multicentrique.

   • Perdu de vue : 10-15 %. Inclusion finale prévue : 2 000 patients DBU atteints d'HBC (dépistage attendu : 2 200 patients ; période d'inclusion : 6 mois).

     3. Intervention : Plateforme IA Union-Agent Union-Agent est un agent intelligent basé sur le cloud développé pour les soins du VHB, avec une interface bidirectionnelle (médecin + patient) et une gestion en boucle fermée de l'éducation, des médicaments, du suivi et de l'orientation. Toutes les fonctions sont conformes aux Directives chinoises 2022 sur l'HBC et aux Directives de traitement de l'OMS 2024 pour le VHB.

3.1 Services principaux pour les patients

1. Éducation personnalisée basée sur les directives : Adaptée aux connaissances de base sur le VHB, incluant des informations concises sur la maladie, les bénéfices des antiviraux, la sécurité des médicaments et de courtes évaluations des connaissances.
2. Recommandations de traitement standardisées : Guide clair et interprétable sur les schémas NUC de première intention (entécavir [ETV], fumarate de ténofovir disoproxil [TDF], fumarate de ténofovir alafénamide [TAF]).
3. Rappels de médication individualisés : Journalisation en temps réel de l'adhésion, alertes pour les doses manquées et stratégies d'adaptation pour les effets indésirables courants.
4. Suivi sémantique et évaluation des risques : Autodéclaration des symptômes par le patient (saisie vocale/image), conversion en données structurées et stratification automatisée des risques avec alertes en temps réel pour les événements à haut risque.
5. Planification automatisée : Rappels pour les révisions de routine, les tests de laboratoire et la réservation de rendez-vous ; support pour le téléchargement des résultats de laboratoire pour examen par le médecin.

3.2 Fonctions du portail médecin

1. Création de profil patient et vérification de l'éligibilité au traitement antiviral selon les directives nationales.
2. Alertes automatisées pour les patients DBU éligibles mais non traités.
3. Examen des symptômes rapportés par les patients, évaluations structurées des risques et alertes d'événements à haut risque.
4. Envoi d'éducation personnalisée, de rappels de médication et de tâches de suivi vers l'interface patient.
5. Communication directe avec les patients (rappel, liens d'orientation et évaluations cliniques) pour les suivis manqués ou les tâches incomplètes.
6. Génération d'évaluations des risques à long terme individualisées (cirrhose, carcinome hépatocellulaire, insuffisance hépatique).

3.3 Sécurité des données et confidentialité

• Accès limité au personnel autorisé via une authentification multifacteur.
• Toutes les données exportées dans des formats anonymisés et chiffrés (k-anonymisation, apprentissage fédéré ; conforme à la norme ISO/IEC 27799).
• Cadre de gouvernance des données unifié respectant les réglementations nationales chinoises sur la sécurité de l'information, la Déclaration d'Helsinki et les normes de Bonnes Pratiques Cliniques (BPC).
• Risque de violation de la confidentialité : <2 %. 4. Procédures et calendrier de l'étude

La durée totale de l'étude est de 18 mois, divisée en 4 phases (mise en œuvre d'Union-FAST alignée sur toutes les phases) :

Phase Délai Activités clés

1. Mise en place de l'étude & Validation du système Mois 0-2 Finaliser les modules d'Union-Agent ; 2 cycles de simulation ; obtenir l'approbation du Comité d'Examen Institutionnel (CEI)/Comité d'Éthique (CE) ; former les investigateurs dans tous les centres.
2. Recrutement des patients & Enquête de base Mois 3-8 Dépister 2 200 patients ; inclure 2 000 patients DBU éligibles ; mener une enquête transversale de base (données démographiques, antécédents médicaux, connaissances sur le VHB, obstacles au traitement) via l'interface mobile d'Union-Agent ; établir le taux d'initiation du traitement de base et les variables de stratification.
3. Intervention & Collecte de données en temps réel Mois 9-14 Mettre en œuvre l'intervention Union-Agent de 6 mois ; collecter des données en temps réel (initiation du traitement, adhésion médicamenteuse, visites de suivi, résultats de laboratoire, événements à haut risque) ; délivrer les soins cliniques habituels plus les services Union-Agent.
4. Analyse des données & Rapport Mois 15-18 Nettoyage complet des données et analyse statistique ; préparation du rapport d'étude clinique ; rédaction de 1-2 manuscrits évalués par les pairs ; présentation des résultats intermédiaires à l'AASLD 2026/APASL 2027 ; soumission du manuscrit final en 2027.

4.1 Exigences de suivi

• Fréquence : Suivi numérique en temps réel via Union-Agent ; suivi en personne/clinique selon les directives de soins habituels de l'HBC (ajusté par stratification des risques du patient).
• Évaluations : Tests de connaissances sur le VHB (base + 6 mois) ; tests de laboratoire (ALT, ADN du VHB, fonction hépatique ; selon besoin clinique) ; statut d'initiation du traitement (6 mois) ; détection d'événements à haut risque (temps réel) ; enquête de satisfaction des patients (6 mois).

4.2 Arrêt de l'étude pour les patients individuels

1. Retrait volontaire par le patient.
2. Maladie grave non liée à l'étude ou décès empêchant la participation à l'étude.
3. Violation du protocole par le patient (par ex., non-conformité à l'utilisation d'Union-Agent).
4. Décision de l'investigateur (par ex., détérioration clinique nécessitant une intervention urgente).

5. Mesures de résultat 5.1 Résultat primaire Taux d'initiation du traitement antiviral à 6 mois chez les patients DBU répondant aux indications des directives chinoises 2022 sur l'HBC :

   • Augmentation absolue : ≥10 points de pourcentage par rapport à la base.
   • Augmentation relative : 50 % par rapport à la base. 5.2 Résultats secondaires

1. Caractérisation des obstacles : Identification des obstacles individuels/du système de santé/sociétaux au traitement via les données de la phase de base et d'intervention (enquête Union-Agent et dossiers cliniques).
2. Acquisition de connaissances sur le VHB : Proportion de patients avec une reconnaissance correcte des connaissances fondamentales sur le VHB (≥80 % à 6 mois).
3. Adhésion au suivi : Changement dans les intervalles de révision moyens (réduction de 30 % par rapport à la base) ; taux de visite à l'heure ; taux d'achèvement du suivi.
4. Détection d'événements à haut risque : Proportion d'événements à haut risque (poussées d'ALT, rebond de l'ADN du VHB, cirrhose naissante) détectés en temps réel (≥90 %) ; incidence d'événements de maladie hépatique au stade terminal (comparaison avec des témoins historiques).
5. Optimisation du parcours de soins : Réduction des orientations inutiles vers les hôpitaux tertiaires ; diminution du temps d'attente moyen pour les rendez-vous ; score de satisfaction des patients (≥80/100 à 6 mois).
6. Adhésion médicamenteuse : Proportion de patients avec une adhésion médicamenteuse ≥80 % (journalisation en temps réel via Union-Agent).

5.3 Résultats de sécurité

Cette étude n'implique aucune intervention médicamenteuse/chirurgicale supplémentaire (seulement un support de soins numérique basé sur l'IA). Les résultats de sécurité incluent :

• Événements indésirables (EI) liés au traitement antiviral habituel du VHB (capturés via Union-Agent et dossiers cliniques).

• Événements indésirables graves (EIG) : Tout événement mettant la vie en danger, invalidant ou mortel lié au VHB ou à son traitement (rapporté au CEI/CE dans les 24 heures).

• Aucun EI attendu lié à l'utilisation d'Union-Agent (intervention numérique non invasive). 6. Analyse statistique 6.1 Ensembles d'analyse

  1. Ensemble en intention de traiter (ITT) : Tous les patients inclus (ensemble d'analyse primaire), indépendamment de la conformité à l'intervention ou de la perte de vue.
  2. Ensemble par protocole (PP) : Patients qui complètent l'intervention de 6 mois et adhèrent à toutes les procédures de l'étude (ensemble d'analyse de sensibilité).

6.2 Statistiques descriptives

• Variables continues : Moyenne ± écart type (ET) ou médiane (intervalle interquartile, IIQ) (selon test de normalité).

• Variables catégorielles : Fréquence et pourcentage (n, %). 6.3 Statistiques inférentielles

  1. Résultat primaire : Taux d'initiation du traitement à 6 mois estimé via les Équations d'Estimation Généralisées (GEE) (ajusté pour la corrélation intra-centre) ; Modèles Linéaires Généralisés Mixtes (GLMM) comme vérification de robustesse.

  2. Résultats secondaires :

     o Résultats proportionnels (connaissances sur le VHB, détection d'événements à haut risque) : Test du chi carré/test exact de Fisher ; régression logistique (ajustée pour le regroupement).

     o Résultats continus (intervalles de révision, temps d'attente) : Test t/test U de Mann-Whitney ; régression linéaire (ajustée pour le regroupement).

     • Analyses de sous-groupes : Réalisées via des termes d'interaction dans les modèles de régression (par ex., âge, sexe, niveau de l'hôpital, connaissances de base sur le VHB).
  3. Données manquantes : Traitées via imputation multiple (MI) ; pondération par probabilité inverse (IPW) comme analyse de sensibilité.

6.4 Logiciel statistique

• SPSS (Version 26.0) et R (Version 4.3.0)
• Niveau de signification : P bilatéral < 0,05 considéré comme statistiquement significatif.
• Intervalle de confiance : IC à 95 % rapporté pour tous les résultats primaires/secondaires. 7. Équipe de l'étude et responsabilités 7.1 Équipe centrale de l'étude

Rôle Nom Affiliation Responsabilités clés PI Xin Zheng Union Hospital, HUST Conception de l'étude, coordination globale, contrôle de la qualité des données, finalisation du manuscrit Co-PI Yanqin Du Union Hospital, HUST Développement du protocole, collecte/analyse des données, rédaction du manuscrit, formation des investigateurs Sub-PI Zhiyong Ma Zhongnan Hospital, WHU Inclusion/gestion des patients dans le sous-site Sub-PI Qingfeng Zhu First Affiliated Hospital of the School of Medicine to Shihezi University Inclusion/gestion des patients dans le sous-site Sub-PI Zhongji Meng Taihe Hospital in Shiyan Inclusion/gestion des patients dans le sous-site Sub-PI Qing Fang Yichang Central People's Hospital Inclusion/gestion des patients dans le sous-site Sub-PI Zhenhua Zhang The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University Inclusion/gestion des patients dans le sous-site Sub-PI Huadong Li Wuhan Jinyintan Hospital Inclusion/gestion des patients dans le sous-site Sub-PI Junlin Lu Zigui County People's Hospital Inclusion/gestion des patients dans le sous-site Responsable R&D IA Di Liu Beijing Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Développement logiciel d'Union-Agent, optimisation des algorithmes Spécialiste R&D IA Ang Min Beijing Jiakang Zhongzhi Technology Co., Ltd. Statistiques des données, intégration système, maintenance de la plateforme Investigateurs cliniques Baoju Wang, Jun Wu, Bin Zhu, Junzhong Wang Union Hospital, HUST Inclusion/gestion des patients, collecte de données cliniques Infirmière de recherche clinique Juan Xu Union Hospital, HUST Coordination de l'étude, allocation des tâches, suivi des patients Coordinateur administratif Xue Bai Union Hospital, HUST Communication inter-centres, support logistique Chercheur postdoctoral Yiwen Shu Union Hospital, HUST Saisie des données, contrôle de la qualité, administration des enquêtes Statisticien externe Indépendant - Conception statistique, analyse intermédiaire/finale, interprétation des données 7.2 Qualifications des investigateurs • Tous les investigateurs cliniques détiennent des certificats nationaux de BPC et sont spécialisés en maladies infectieuses/hépatologie.

• Les spécialistes en R&D IA ont une expertise en apprentissage automatique, traitement du langage naturel et développement de plateformes de santé numérique.

• L'équipe de l'étude a une vaste expérience dans les essais cliniques multicentriques et la gestion des maladies chroniques basée sur l'IA (avec financement du programme national clé de R&D).

  8. Éthique et conformité réglementaire 8.1 Approbation éthique Le protocole de l'étude a été soumis au CEI/CE de l'Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology (et aux CEI/CE locaux de tous les centres collaborateurs). Toutes les procédures de l'étude seront mises en œuvre uniquement après l'approbation écrite du CEI/CE (numéro d'approbation en attente). Le protocole sera amendé et réapprouvé pour tout changement significatif, avec toutes les modifications communiquées aux investigateurs et aux registres d'essais.

8.2 Consentement éclairé

• Un consentement éclairé écrit (version électronique) sera obtenu de tous les patients avant toute procédure de l'étude.
• Les formulaires de consentement utilisent un langage simple (explication verbale fournie pour les patients analphabètes, avec un témoin neutre présent).
• Les patients reçoivent une copie signée du formulaire de consentement ; l'original est conservé au centre chef de file.
• Les patients sont informés de leur droit de se retirer de l'étude à tout moment, sans pénalité ni impact sur les soins cliniques habituels.

8.3 Conformité réglementaire

• Respecte la Déclaration d'Helsinki (2013), les directives ICH-BPC et les réglementations nationales chinoises sur les essais cliniques.
• Tous les documents de l'étude (formulaires de consentement éclairé, formulaires de rapport de cas, résultats de laboratoire, journaux de données) sont conservés pendant au moins 5 ans après la fin de l'étude (selon les exigences des BPC).
• L'étude sera enregistrée dans un registre d'essais cliniques public international (par ex., ClinicalTrials.gov, ICTRP de l'OMS) avant l'inclusion des patients.

8.4 Conflit d'intérêts Aucun conflit d'intérêts financier/non financier individuel ou institutionnel n'existe pour cette étude. Tous les membres de l'équipe de l'étude ont complété un formulaire de déclaration de conflit d'intérêts.

9. Budget et financement Budget total de l'étude : CNY 968 137,92 (aucune compensation fournie aux patients)

Répartition du budget (catégories clés) :

• Lancement de l'étude (frais CEI/CE, coordination) : CNY 33 621,86
• Personnel (PI/Co-PI, investigateurs, R&D IA) : CNY 436 368,84
• Développement d'Union-Agent & tests de laboratoire : CNY 143 071,75
• Analyse des données & rédaction médicale/publication : CNY 57 228,70
• Présentation en conférence (AASLD/APASL) : CNY 78 689,46
• Voyage des investigateurs inter-centres : CNY 57 228,70

• Coûts indirects (frais généraux, support de plateforme) : CNY 161 241,86 Source de financement : Ce projet a été financé par la société Gilead. 10. Plan de diffusion

  1. Présentations en conférence : Résultats intermédiaires à l'AASLD 2026 ou à l'APASL 2027 ; résultats finaux lors de grandes conférences en hépatologie/maladies infectieuses.

  2. Publications évaluées par les pairs : 1-2 manuscrits soumis à des journaux à fort impact (par ex., Journal of Hepatology, Hepatology, BMC Public Health) en 2027 (accès libre préféré).

  3. Traduction en pratique clinique : Résultats de l'étude partagés avec les sociétés d'hépatologie chinoises et internationales pour informer les directives de soins du VHB et la politique de santé numérique.

  4. Communication en santé publique : Résumé des conclusions pour les prestataires de soins de santé (surtout les soins primaires/communautaires) et les groupes de patients atteints de VHB pour améliorer la sensibilisation à la maladie et l'accès au traitement.

  5. Partage des données : Les données de l'étude anonymisées seront partagées avec des chercheurs qualifiés sur demande (selon le cadre de gouvernance des données et l'approbation du CEI/CE).

  11. Références

  1. Organisation mondiale de la Santé. Stratégie mondiale du secteur de la santé contre l'hépatite virale 2016-2021 : Vers l'élimination de l'hépatite virale. Genève : OMS ; 2016.
  2. Yan R, Sun M, Yang H, et al. Dernier rapport 2024 sur l'épidémiologie du virus de l'hépatite B en Chine : statut actuel, trajectoire changeante et défis. Hepatobiliary Surgery And Nutrition. 2025;14(1):66-77.
  3. Organisation mondiale de la Santé. Rapport mondial sur l'hépatite 2024 : action pour l'accès dans les pays à revenu faible et intermédiaire. Genève : OMS ; 2024.
  4. Du Y, Zheng Y, Wang H, Zheng X. Les caractéristiques épidémiologiques des patients atteints d'hépatite B chronique : une étude rétrospective monocentrique. APASL 2025, Pékin (PP0154) ; 2025.
  5. Deng Q, Wu S, Liu W. Effet de l'influence sociale sur le comportement de thérapie antivirale parmi les patients atteints d'hépatite B chronique avec différents niveaux de connaissance de la maladie. BMC Public Health. 2025 Apr 17;25(1):1441. doi: 10.1186/s12889-025-22683-7. PMID: 40247234; PMCID: PMC12004565.
  6. Romero-Vico J, Feliu Anna, Vargas-Accarino Elena, et al. Améliorer la gestion de l'hépatite B et D chronique grâce à une application mobile de santé sur mesure : Résultats en vie réelle de l'adaptation de l'application NORA. J Viral Hepat.2026;33(4):e70160. doi:10.1111/jvh.70160