Amlodipin zabraňuje rannímu nárůstu krevního tlaku (ARMORS)

1. Název studie: Amlodipine Prevents Morning Blood Pressure Surge Study (ARMORS)
2. Studované léky: amlodipin (Norvasc®) a nifedipin GITS (Adalat®)
3. Odůvodnění:

Předchozí metaanalýzy randomizovaných kontrolovaných studií prokázaly, že dlouhodobě působící dihydropyridinový blokátor kalciového kanálu amlodipin (Norvasc®) ve srovnání s jinými antihypertenzivy poskytuje větší ochranu před mozkovou mrtvicí. Přínos amlodipinu proti cévní mozkové příhodě je přibližně o 10 % větší než u diuretik/β-blokátorů ao 20 % větší než u inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu a blokátorů receptorů pro angiotenzin. Ze všech dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů poskytuje pouze amlodipin ochranu proti infarktu myokardu podobně jako inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, diuretika a β-blokátory a více než blokátory receptorů pro angiotenzin. Přínos amlodipinu v prevenci mrtvice lze přičíst jeho 24hodinové kontrole krevního tlaku.

24hodinový ambulantní krevní tlak lépe předpovídá kardiovaskulární příhody než klinický tlak měřený v ordinaci lékaře. Čím hladší je 24hodinová ambulantní kontrola krevního tlaku, tím nižší je riziko poškození cílových orgánů. Systolický i diastolický krevní tlak vykazují cirkadiánní rytmus s nočním poklesem krevního tlaku a ranním nárůstem krevního tlaku. Výskyt kardiovaskulárních komplikací hypertenze, jako je infarkt myokardu a cévní mozková příhoda, je vyšší v časných ranních hodinách než po zbytek dne. Několik předchozích studií prokázalo, že přehnaný ranní nárůst krevního tlaku je spojen s výskytem mrtvice a s kardiovaskulární strukturální remodelací. Kromě toho převládá noční pokles krevního tlaku (non-dipper, noční pokles krevního tlaku o méně než 10 %) a je spojen s vyšším rizikem kardiovaskulárních příhod. V nedávné studii pacientů s kontrolovanou hypertenzí byla prevalence nočního poklesu krevního tlaku 62 %. V naší populační studii JingNing jsme zjistili, že Číňané měli v noci vyšší diastolický krevní tlak než bílá populace a prevalence izolované noční hypertenze byla 10,9 %. Pacienti s izolovanou noční hypertenzí ve srovnání s normotenzními subjekty měli zvýšenou arteriální tuhost. Výhodný antihypertenzní lék by tedy neměl pouze snižovat 24hodinovou střední hladinu krevního tlaku, ale měl by také účinně kontrolovat ranní nárůst krevního tlaku a snižovat noční krevní tlak.

V současnosti existují dva mechanismy dlouhodobě působících antihypertenziv. Jedním z nich je, že samotná sloučenina má dlouhý poločas rozpadu, a proto vykazuje dlouhodobý účinek. Další je, že účinnost krátkodobě působícího léčiva je prodloužena použitím techniky pomalého uvolňování nebo řízeného uvolňování (jako je GITS). Tento druhý mechanismus se však může u jednotlivců lišit kvůli rozdílům v gastrointestinální funkci. Dlouhodobě působící sloučenina by proto měla být spolehlivější při udržování dlouhodobé účinnosti než činidla s pomalým uvolňováním nebo řízeným uvolňováním. Ve třídě dihydropyridinových blokátorů vápníkových kanálů je amlodipin dlouhodobě působící sloučeninou kvůli dlouhému poločasu rozpadu (až 50 hodin) a nifedipin GITS využívá techniku ​​řízeného uvolňování. Několik nedávných studií porovnávalo 24hodinový účinek těchto dvou léků na snížení krevního tlaku, ale výsledky byly rozporuplné. Alespoň jedna studie naznačila, že amlodipin může zabránit rannímu zvýšení krevního tlaku účinněji než nifedipin GITS. Jiné studie však prokázaly podobný účinek na ranní kontrolu krevního tlaku těchto 2 léků. Nekonzistence může být způsobena náhodným nálezem kvůli malé velikosti vzorku (méně než 100). Proto je vyžadována randomizovaná kontrolovaná studie s větší velikostí vzorku pro srovnání těchto 2 dihydropyridinů při kontrole krevního tlaku po dobu 24 hodin obecně a během časných ranních hodin a zejména v noci.

4. Cíl: Primárním cílem této studie je otestovat hypotézu, že amlodipin má ve srovnání s nifedipinem GITS silnější účinek v prevenci ranního nárůstu krevního tlaku (4:00 až 8:00) u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí.

Sekundárním cílem studie je porovnat účinky amlodipinu a nifedipinu GITS na snížení nočního krevního tlaku (22:00 až 4:00) u pacientů se sníženým nočním poklesem krevního tlaku.

5. Návrh studie: Tato studie je navržena jako randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie s paralelními skupinami (fáze Ⅳ) se dvěma stejně velkými léčebnými skupinami: amlodipinem a nifedipinem GITS.

6. Studovaná populace: Ve 20 výzkumně orientovaných univerzitních nemocnicích v Číně a v předem definovaném časovém rámci bude zvažováno zařazení 500 pacientů do této studie podle kritérií pro zařazení/vyloučení.

7. Randomizace a léčba: Po stratifikaci na centrum bude 500 vhodných pacientů randomizováno do 2 skupin. 250 bude dostávat amlodipin 5 mg denně a 250 bude dostávat nifedipin GITS 30 mg denně.

Po 4 týdnech sledování se může denní dávka léku zvýšit na 10 mg amlodipinu a 60 mg nifedipinu GITS, pokud krevní tlak naměřený v ordinaci lékaře nelze kontrolovat na úroveň pod 140/90 mm Hg. Pokud nebyly žádné závažné indikace, není během 2měsíční studie povoleno žádné jiné antihypertenzivum. Všechny antihypertenzní léky by se měly užívat před snídaní od 6 do 8 hodin ráno.

8. Sledování: Všichni pacienti by měli dát písemný informovaný souhlas při vstupu do této studie. Kromě 24hodinového ambulantního monitorování krevního tlaku by pacienti měli podstoupit také dotazníkové šetření a klinické měření včetně klinického krevního tlaku. Pacienti by měli být sledováni v běžné pracovní době ráno nebo odpoledne. Měl by být zaznamenán přesný sledovací čas dne. Při každé následné návštěvě by měl odpovědný lékař změřit pacientovi krevní tlak a tepovou frekvenci a shromáždit informace o užívání léků, závažných nežádoucích příhodách, nežádoucích příhodách a kardiovaskulárních komplikacích. Po 4 a 8 týdnech sledování bude provedeno 24hodinové a 48hodinové ambulantní monitorování krevního tlaku. Pokud je po 8 týdnech sledování prováděno 48hodinové ambulantní monitorování krevního tlaku, pacient by druhý den sledování neměl užívat žádné antihypertenzní léky.

Budou použity pouze ověřené měřiče krevního tlaku (SpaceLabs 90207 a 90217). Před každým ambulantním měřením krevního tlaku budou standardizovaně nastaveny tlakoměry. K levé paži pacienta by měla být připevněna manžeta správné velikosti. Před zahájením ambulantního měření krevního tlaku bude krevní tlak změřen dvakrát rtuťovým tlakoměrem. Ihned po těchto 2 měřeních bude krevní tlak dvakrát ručně změřen monitorem. Poté bude automaticky měřen krevní tlak podle předem definovaných časových intervalů tlakoměru (každých 20 minut od 8 do 22 hodin a každých 30 minut od 22 do 8 hodin). Po ukončení ambulantního monitorování krevního tlaku budou data přenesena do počítačového programu. Pro všechna 3 ambulantní měření pacienta by měla být použita manžeta stejné velikosti a stejná paže. V monitorovací den by si měl pacient zaznamenat čas, kdy jde spát a vstává, užívání léků a fyzickou aktivitu.

9. Možné potíže: Během studie může ambulantní monitorování krevního tlaku selhat kvůli méně než 20 měřením za celý den, méně než 10 měřením ve dne nebo méně než 5 měřením v noci. Tato neúspěšná měření se budou muset opakovat.

10. Odhad velikosti vzorku a statistická analýza: Předpokládá se, že standardní odchylka ranního krevního tlaku u zařazených hypertoniků je 12 mm Hg a amlodipin ve srovnání s nifedipinem GITS snižuje ranní krevní tlak po 4 měsících sledování. 4 mm Hg. Pokud α=0,05 a síla=90 %, bude studie vyžadovat velikost vzorku 190 pacientů s hypertenzí na skupinu, aby bylo možné detekovat předpokládaný rozdíl v ranním krevním tlaku (4:00–8:00). Po zohlednění 5 % míry předčasného ukončení léčby a 20 % pacientů na doplňkové terapii je velikost vzorku pro každou skupinu 250. Počet požadovaných předmětů pro celý pokus je tedy 500.

Studie bude především porovnávat amlodipinovou a nifedipinovou skupinu GITS ve změnách ranního krevního tlaku (4:00-8:00, asi 8 měření krevního tlaku) a nočního krevního tlaku (22:00-4:00) ve 4. a 8. týdnu od výchozí hodnoty. Použije se studentský t test a vypočítá se 95% interval spolehlivosti rozdílů mezi 2 skupinami. Kromě toho bude také provedena upravená analýza (ANOVA) při zohlednění hlavních základních charakteristik.

11. Časová osa: Studie začne od října 2009, 500 vhodných pacientů bude randomizováno a sledováno po dobu 2 měsíců. Stavba databáze a statistická analýza zabere 3 měsíce. Proces bude publikován na mezinárodních kongresech a v anglické a čínské literatuře v roce 2013.

12. Organizace: Hlavním řešitelem bude profesor Jiguang Wang z Centra epidemiologických studií a klinických zkoušek, nemocnice Ruijin, Šanghaj, Čína. Profesor Yan Li ze stejného centra bude koordinátorem procesu. Na náboru studujících se bude podílet 20 výzkumně orientovaných nemocnic. V každé ze zúčastněných nemocnic by mělo být přijato alespoň 20 subjektů.