L'amlodipina previene l'aumento della pressione arteriosa mattutina Studio (ARMORS)

1. Nome dello studio: Amlodipine Prevents Morning Blood Pressure Surge Study (ARMORS)
2. Farmaci in studio: amlodipina (Norvasc®) e nifedipina GITS (Adalat®)
3. Fondamento logico:

Precedenti meta-analisi di studi randomizzati controllati hanno dimostrato che il bloccante dei canali del calcio diidropiridinico a lunga durata d'azione amlodipina (Norvasc®), rispetto ad altri farmaci antipertensivi, fornisce una maggiore protezione contro l'ictus. Il beneficio dell'amlodipina contro l'ictus è di circa il 10% maggiore rispetto ai diuretici/β-bloccanti e del 20% maggiore rispetto agli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e ai bloccanti del recettore dell'angiotensina. Di tutti i bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici, solo l'amlodipina fornisce una protezione contro l'infarto miocardico simile agli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, ai diuretici e ai β-bloccanti e più dei bloccanti del recettore dell'angiotensina. Il beneficio dell'amlodipina nella prevenzione dell'ictus potrebbe essere attribuibile al suo controllo della pressione arteriosa nelle 24 ore.

La pressione arteriosa ambulatoriale nelle 24 ore è più predittiva di eventi cardiovascolari rispetto alla pressione clinica misurata nello studio del medico. Più agevole è il controllo ambulatoriale della pressione arteriosa nelle 24 ore, minore è il rischio di danni agli organi bersaglio. Sia la pressione sanguigna sistolica che quella diastolica mostrano un ritmo circadiano con una caduta notturna della pressione sanguigna e un aumento della pressione sanguigna mattutina. L'incidenza delle complicanze cardiovascolari dell'ipertensione, come l'infarto del miocardio e l'ictus, è maggiore nelle prime ore del mattino rispetto al resto della giornata. Diversi studi precedenti hanno dimostrato che un aumento eccessivo della pressione arteriosa mattutina è associato all'incidenza di ictus e al rimodellamento strutturale cardiovascolare. Inoltre, il mancato abbassamento della pressione arteriosa durante la notte (senza immersione, la pressione arteriosa notturna scende meno del 10%) è prevalente ed è associato a un rischio più elevato di eventi cardiovascolari. In un recente studio su pazienti ipertesi controllati, la prevalenza del mancato abbassamento della pressione arteriosa durante la notte era del 62%. Nel nostro studio sulla popolazione JingNing, abbiamo scoperto che i cinesi avevano una pressione arteriosa diastolica notturna più alta rispetto alle popolazioni bianche e la prevalenza di ipertensione notturna isolata era del 10,9%. I pazienti con ipertensione notturna isolata rispetto ai soggetti normotesi presentavano una maggiore rigidità arteriosa. Pertanto, un farmaco antipertensivo preferibile non solo dovrebbe ridurre il livello medio di 24 ore della pressione arteriosa, ma dovrebbe anche controllare efficacemente l'aumento della pressione arteriosa mattutina e ridurre la pressione arteriosa notturna.

Al momento, ci sono due meccanismi di agenti antiipertensivi a lunga durata d'azione. Uno è che il composto stesso ha una lunga emivita e quindi mostra un effetto a lungo termine. Un altro è che l'efficacia di un farmaco a breve durata d'azione viene allungata utilizzando una tecnica a rilascio lento o a rilascio controllato (come GITS). Tuttavia, quest'ultimo meccanismo può variare da individuo a individuo a causa della differenza nella funzione gastrointestinale. Pertanto, un composto a lunga durata d'azione dovrebbe essere più affidabile nel mantenimento dell'efficacia a lungo termine rispetto agli agenti a rilascio lento o a rilascio controllato. Nella classe dei bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici, l'amlodipina è un composto ad azione prolungata a causa della lunga emivita (fino a 50 ore) e la nifedipina GITS utilizza una tecnica di rilascio controllato. Diversi studi recenti hanno confrontato l'effetto di riduzione della pressione arteriosa di 24 ore di questi 2 farmaci, ma hanno prodotto risultati incoerenti. Almeno uno studio ha suggerito che l'amlodipina può prevenire l'aumento della pressione arteriosa mattutina in modo più efficace rispetto alla nifedipina GITS. Tuttavia, altri studi hanno dimostrato un effetto simile sul controllo della pressione arteriosa mattutina di questi 2 farmaci. L'incoerenza potrebbe essere attribuibile a un risultato casuale, a causa della piccola dimensione del campione (meno di 100). Pertanto, è necessario uno studio controllato randomizzato con un campione più ampio per confrontare queste 2 diidropiridine nel controllo della pressione arteriosa nelle 24 ore in generale e nelle prime ore del mattino e di notte in particolare.

4. Obiettivo: L'obiettivo primario di questo studio è testare l'ipotesi che l'amlodipina rispetto alla nifedipina GITS abbia un effetto più forte nel prevenire l'aumento della pressione arteriosa mattutina (dalle 4:00 alle 8:00) nei pazienti ipertesi da lievi a moderati.

L'obiettivo secondario dello studio è confrontare gli effetti di amlodipina e nifedipina GITS nel ridurre la pressione arteriosa notturna (dalle 22:00 alle 4:00) in pazienti con una diminuzione della pressione arteriosa notturna.

5. Disegno dello studio: il presente studio è concepito come uno studio a gruppi paralleli multicentrico, randomizzato, attivamente controllato (fase Ⅳ) con due gruppi di trattamento di uguali dimensioni: amlodipina e nifedipina GITS.

6. Popolazione in studio: in 20 ospedali universitari orientati alla ricerca in Cina e in un periodo di tempo predefinito, 500 pazienti saranno presi in considerazione per l'inclusione nel presente studio secondo i criteri di inclusione/esclusione.

7. Randomizzazione e trattamento: dopo la stratificazione per centro, 500 pazienti idonei saranno randomizzati in 2 gruppi. 250 riceveranno amlodipina 5 mg al giorno e 250 riceveranno nifedipina GITS 30 mg al giorno.

A 4 settimane di follow-up, il dosaggio giornaliero del farmaco può aumentare a 10 mg di amlodipina e 60 mg di nifedipina GITS, se la pressione arteriosa misurata nello studio del medico non può essere controllata a un livello inferiore a 140/90 mm Hg. Se non ci fossero indicazioni convincenti, nessun altro farmaco antipertensivo è consentito durante il periodo di prova di 2 mesi. Tutti i farmaci antipertensivi devono essere assunti prima di colazione dalle 6 alle 8 del mattino.

8. Follow-up: tutti i pazienti devono fornire il consenso informato scritto all'ingresso nel presente studio. Oltre al monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa 24 ore su 24, i pazienti devono anche sottoporsi a un questionario e a misurazioni cliniche, inclusa la pressione sanguigna clinica. I pazienti devono essere seguiti durante il normale orario di lavoro al mattino o al pomeriggio. L'ora precisa di follow-up della giornata dovrebbe essere registrata. Ad ogni visita di follow-up, il medico responsabile deve misurare la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca del paziente e raccogliere informazioni sull'uso di farmaci, eventi avversi gravi, eventi avversi e complicanze cardiovascolari. A 4 e 8 settimane di follow-up, verrà eseguito rispettivamente il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa a 24 e 48 ore. Quando il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa per 48 ore viene eseguito a 8 settimane di follow-up, il paziente non deve assumere alcun farmaco antipertensivo il secondo giorno di monitoraggio.

Verranno utilizzati solo monitor della pressione sanguigna convalidati (SpaceLabs 90207 e 90217). Prima di ogni misurazione ambulatoriale della pressione sanguigna, i misuratori di pressione sanguigna saranno impostati in modo standardizzato. Al braccio sinistro del paziente deve essere fissato un bracciale di dimensioni adeguate. Prima dell'inizio della misurazione ambulatoriale della pressione sanguigna, la pressione sanguigna verrà misurata due volte utilizzando lo sfigmomanometro a mercurio. Subito dopo queste 2 misurazioni, la pressione sanguigna verrà misurata due volte manualmente con il monitor. Quindi, la pressione sanguigna verrà misurata automaticamente secondo intervalli di tempo predefiniti del misuratore di pressione sanguigna (ogni 20 minuti dalle 8:00 alle 22:00 e ogni 30 minuti dalle 22:00 alle 8:00). Al termine del monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa, i dati verranno trasferiti su un programma informatico. Per tutte e 3 le misurazioni ambulatoriali di un paziente devono essere utilizzati il ​​bracciale della stessa misura e lo stesso braccio. Il giorno del monitoraggio, il paziente dovrebbe registrare l'ora di andare a letto e di alzarsi, l'uso di farmaci e l'attività fisica.

9. Potenziali difficoltà: durante lo studio, il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa potrebbe fallire a causa di meno di 20 letture durante l'intera giornata, meno di 10 letture durante il giorno o meno di 5 letture durante la notte. Queste misurazioni fallite dovranno essere ripetute.

10. Stima della dimensione del campione e analisi statistica: si prevede che la deviazione standard della pressione arteriosa mattutina nei pazienti ipertesi arruolati sia di 12 mm Hg e che l'amlodipina, rispetto alla nifedipina GITS, riduca la pressione arteriosa mattutina a 4 mesi di follow-up di 4 mmHg. Se α=0,05 e potenza=90%, lo studio richiederà un campione di 190 pazienti ipertesi per gruppo per rilevare la differenza prevista nella pressione arteriosa mattutina (dalle 4:00 alle 8:00). Dopo aver rappresentato il 5% del tasso di abbandono e il 20% dei pazienti in terapia aggiuntiva, la dimensione del campione per ciascun gruppo è di 250. Pertanto il numero di soggetti richiesti per l'intero processo è 500.

Lo studio confronterà principalmente il gruppo GITS con amlodipina e nifedipina nei cambiamenti della pressione arteriosa mattutina (dalle 4:00 alle 8:00, circa 8 letture della pressione arteriosa) e della pressione arteriosa notturna (22:00-4:00) a 4 e 8 settimane dal basale. Verrà utilizzato il test t di Student e verrà calcolato l'intervallo di confidenza al 95% delle differenze tra i 2 gruppi. Inoltre, verrà eseguita anche un'analisi aggiustata (ANOVA) tenendo conto delle principali caratteristiche di base.

11. Cronologia: lo studio inizierà da ottobre 2009, 500 pazienti idonei saranno randomizzati e seguiti per 2 mesi. La costruzione del database e l'analisi statistica richiederanno 3 mesi. Il processo sarà pubblicato ai congressi internazionali e nella letteratura inglese e cinese nel 2013.

12. Organizzazione: il ricercatore principale sarà il professor Jiguang Wang del Center for Epidemiological Studies and Clinical Trials, Ruijin Hospital, Shanghai, Cina. Il professor Yan Li dello stesso centro sarà il coordinatore del processo. 20 ospedali orientati alla ricerca parteciperanno al reclutamento dei soggetti dello studio. Almeno 20 soggetti dovrebbero essere reclutati in ciascuno degli ospedali partecipanti.