První mezinárodní randomizovaná studie u maligního progresivního feochromocytomu a paragangliomu (FIRSTMAPPP)

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza maligního PPGL založená na zobrazení nebo bioptickém průkazu metastáz v játrech, kostech, plicích a/nebo lymfatických uzlinách v kombinaci s alespoň jednou ze dvou dalších potvrzujících diagnóz: 1. diagnóza PPGL z histopatologického vyšetření resekované nebo biopsie tkáně provedené zkušený patolog (centralizované hodnocení bude provedeno ve všech případech buď před zařazením do studie v případě jakýchkoli pochybností, nebo během studie); nebo 2. u pacientů, kde nádorová tkáň není k dispozici pro formální patologické posouzení, z kombinovaného biochemického a funkčního zobrazovacího důkazu PPGL (např. MIBG scintigrafie kombinovaná s trvale a vysoce zvýšenými hladinami metanefrinů v plazmě nebo moči).
• Metastatické onemocnění nepodléhající chirurgické resekci
• Předem ošetřené nebo ne
• Bez ohledu na genetický stav (sporadický nebo zděděný)
• Hodnotitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1
• Progredující onemocnění během 18 měsíců při zobrazení před randomizací podle RECIST. Nedávný sken indikující progresi může být použit jako screeningový snímek, pokud do 28 dnů od randomizace
• Stav výkonu ECOG 0-2
• Očekávaná délka života ≥ 6 měsíců podle prognózy lékaře
• Věk ≥18 let, bez horní hranice
• Přiměřená rezerva kostní dřeně (Hb > 8, neutrofily ≥ 1500/mm³ a krevní destičky ≥80 000/mm³)
• Efektivní antikoncepce u premenopauzálních žen a mužů
• Negativní těhotenský test
• Podepsaný písemný informovaný souhlas pacienta
• Schopnost dodržovat protokolární postupy
• Schopnost užívat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Velkobuněčný nebo malobuněčný špatně diferencovaný neuroendokrinní karcinom podle klasifikace WHO 2000
• Předchozí malignita v anamnéze, s výjimkou vyléčené nemelanomové rakoviny kůže, vyléčeného in situ karcinomu děložního čípku nebo jiných léčených malignit bez známek onemocnění po dobu alespoň tří let.
• Závažná renální (GFR 2,5 x ULN nebo ALT/AST > 5 x ULN, pokud jsou abnormality jaterních funkcí způsobeny základním maligním onemocněním a/nebo celkovým sérovým bilirubinem > 2,5 x ULN)
• Pacienti se srdečními příhodami během předchozích 12 měsíců, jako je infarkt myokardu (včetně těžké/nestabilní anginy pectoris), bypass koronární/periferní tepny, revaskularizační procedura symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF, ejekční frakce
• Hypertenze, kterou nelze kontrolovat navzdory medikaci (>=160/95 mmHg navzdory optimální lékařské terapii)
• Abnormální srdeční funkce s 12svodovým EKG. Pokračující srdeční dysrytmie NCI CTC stupně >=2, fibrilace síní jakéhokoli stupně nebo prodloužení QTc intervalu na >470 ms pro muže nebo >480 ms pro ženy.
• Mozkové metastázy (výjimka, pokud jsou stabilní a asymptomatické déle než 3 měsíce)
• Těhotenství nebo kojení
• Předchozí léčba zkoumaným lékem. Předchozí systémová léčba jakýmikoli inhibitory tyrosinkinázy nebo anti VEGF angiogenními inhibitory.
• Současná léčba jiným zkoumaným lékem.
• Léčba silnými inhibitory a induktory CYP3A4 během 7 a 12 dnů před podáním studovaného léku
• Souběžná léčba terapeutickými dávkami antikoagulancií. Nízká dávka warfarinu (Coumadin) až do 2 mg PO denně pro profylaxi hluboké žilní trombózy je povolena, stejně jako antikoagulační léčba na bázi heparinu
• Předchozí léčba chemoterapií, imunoterapií, analogem somatostatinu, radioterapií hrudníku během 4 týdnů před zařazením
• Velký chirurgický zákrok z jakékoli příčiny nebo lokální radioterapie do jednoho měsíce před návštěvou 1
• Terapie jaterní embolizací během posledních 3 měsíců před návštěvou 1 s výjimkou případů, kdy je prokázána progrese a embolizovaná léze nebyla použita jako cíl
• Neobnovená toxicita z jakéhokoli druhu terapie
• Aktivní nebo suspektní akutní nebo chronické nekontrolované onemocnění, které by podle úsudku zkoušejícího znamenalo nadměrné riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii, nebo které by podle úsudku zkoušejícího způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do této studie .