Bezpečnost, snášenlivost, rozšířená časná baktericidní aktivita a PK vyšších dávek rifampicinu u dospělých s plicní TBC (HR1)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient je schopen a ochoten poskytnout písemný informovaný souhlas před všemi postupy souvisejícími se studiem, včetně testování na HIV.
2. Pacient je ve věku od 18 do 65 let včetně.
3. Pacient má tělesnou hmotnost (v lehkém oblečení a bez obuvi) mezi 40 a 85 kg včetně.
4. Pacient je nově diagnostikovaný, dříve neléčený, nekomplikovaný, stěr ze sputa pozitivní, pacient s TBC plic.
5. Pacient má normální rentgen hrudníku nebo snímek, který je podle názoru zkoušejícího kompatibilní s TBC.
6. Pacient je sputum pozitivní při přímé mikroskopii na acidorezistentní bacily (alespoň 1+ na stupnici IUATLD/WHO (příloha 4)).
7. Pacient je schopen produkovat adekvátní objem sputa, jak se odhaduje na základě bodového hodnocení (odhaduje se produkce 10 ml nebo více přes noc).
8. Pacientka má negativní těhotenský test v séru (pouze ženy ve fertilním věku)
9. Pacientka souhlasí s použitím vysoce účinné metody antikoncepce (tj. dvou z následujících opatření: podvázání vejcovodů, vaginální bránice, nitroděložní tělísko, kondom, perorální antikoncepce, antikoncepční implantát, kombinovaná hormonální náplast, kombinovaná injekční antikoncepce nebo depotní medroxyprogesteron acetát, partner(i) měl/měl(a) vazektomii) po celou dobu účasti ve studii a po dobu 1 týdne po poslední dávce, pokud ona a její partner(i) nejsou sterilní (to znamená ženy, které prodělaly oboustrannou ooforektomii a/nebo hysterektomii nebo byli postmenopauzální po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců; muži, kteří podstoupili bilaterální orchidektomii).
10. Karnofského skóre alespoň 60 (vyžaduje občasnou pomoc, ale je schopen postarat se o většinu svých potřeb).

Kritéria vyloučení:

1. Pacient je ve špatném celkovém stavu, kdy podle uvážení zkoušejícího nelze tolerovat jakékoli zpoždění v léčbě.
2. Bakterie rezistentní na rifampicin byly detekovány ve vzorku pacientova sputa odebraném během období před léčbou a testovány ve studijní laboratoři.
3. Pacient byl během 3 měsíců před návštěvou 1 léčen jakýmkoli lékem aktivním proti MTB: isoniazid, etambutol, amikacin, cykloserin, rifabutin, rifampicin, streptomycin, kanamycin, kyselina para-aminosalicylová, rifapentin, pyrazinamid, thioacetazon, kapreomoloynescin thioamidy.
4. Pacient má v anamnéze alergii na isoniazid, ethambutol, rifampicin a pyrazinamid,
5. Pacient má v anamnéze předchozí TBC.
6. Pacient má hepatitidu B.
7. Pacient měl hepatitidu C.
8. Pacient je infikován HIV a má počet CD4 < 350 buněk/ul (návštěva 1).
9. Pacient dostává antiretrovirovou terapii (ART).
10. Pacient užíval rifampicin během 30 dnů před návštěvou 1.
11. Pacient je diabetik užívající inzulín.
12. Pacientka je těhotná nebo kojí (pouze pacientky).
13. Pacient má v anamnéze a/nebo přítomnost (nebo známky) neuropatie nebo epilepsie.

14. Pacient má v anamnéze nebo v současné době klinicky relevantní kardiovaskulární poruchu, jako je:

    1. srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, hypertenze, arytmie, tachyarytmie nebo stav po infarktu myokardu.
    2. rodinná anamnéza náhlé smrti z neznámé nebo srdeční příčiny nebo prodlouženého QTc intervalu.
15. Současné užívání jakéhokoli léku, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval (včetně amiodaronu, bepridilu, chlorochinu, chlorpromazinu, cisapridu, klarithromycinu, disopyramidu dofetilidu, domperidonu, droperidolu, erythromycinu, halofantrinu, haloperidolu, ibutilidu, mespentamioridazinamidu, pijatidonu, chinidin, sotalol, sparfloxacin, thioridazin).
16. Pacient trpí jakoukoli nemocí nebo stavem, při kterém je užívání standardních léků na TBC nebo jakékoli jejich složky kontraindikováno, včetně, ale bez omezení, alergie na jakýkoli lék na TBC nebo jejich složky.
17. Existují klinicky významné důkazy o extrathorakální TBC (miliární TBC, abdominální TBC, urogenitální TBC, osteoartritická TBC, TBC meningitida), jak posoudil zkoušející.
18. Důkaz o závažných plicních onemocněních jiných než TBC nebo nekontrolované obstrukční bronchiální onemocnění.
19. Pacient má na screeningovém EKG klinicky významné změny na EKG, jako je atrioventrikulární (AV) blok, prodloužení komplexu QRS o 120 milisekund nebo interval QTcF nebo QTcB nad 450 milisekund.
20. Existují důkazy o tom, že má pacient poruchu funkce ledvin, včetně, ale bez omezení, hladin sérového kreatininu nad horní hranicí laboratorního referenčního rozmezí.
21. Pacient má abnormální hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo aspertáttransferázy (AST) > 1násobek horní hranice laboratorního referenčního rozmezí (při návštěvě 1).
22. Existují důkazy, že pacient má klinicky významné metabolické, gastrointestinální, neurologické, psychiatrické nebo endokrinní onemocnění, malignitu nebo jiné abnormality (jiné než studovaná indikace).
23. Pacient má jakékoli onemocnění nebo stav, při kterém je užíván některý z léčivých přípravků uvedených v části týkající se zakázaných léků.
24. Pacient má v posledních 2 letech známou nebo suspektní, aktuální nebo anamnézu zneužívání drog nebo amfetaminu, což je podle názoru zkoušejícího dostatečné k ohrožení bezpečnosti nebo spolupráce pacienta.
25. Pacient má známou nebo suspektní současnou anamnézu významné konzumace alkoholu, tj. více než 20 jednotek/týden, během posledních 2 let.
26. Pacient během 30 dnů před návštěvou 4 užil jakékoli léky nebo látky, o nichž je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu P450 (včetně xenobiotik, chinidinu, tyraminu, ketokonazolu, testosteronu, chininu, gestodenu, metyraponu, fenelzinu, doxorubicinu, troleandomycinu, erythromycin, kokain, furafyllin, cimetidin, dextromethorfan). Výjimku lze učinit pro pacienty, kteří užívali 3 dny nebo méně jednoho z těchto léků nebo látek, pokud před návštěvou 4 došlo k vymývacímu období odpovídajícímu alespoň 5 poločasům tohoto léku nebo látky.
27. Pacient během 14 dnů před návštěvou 4 použil jakákoli terapeutická činidla, o kterých je známo, že mění funkci jakéhokoli hlavního orgánu (např. barbituráty, fenothiaziny, cimetidin).