Sikkerhed, tolerabilitet, forlænget tidlig bakteriedræbende aktivitet og PK af højere doser rifampicin hos voksne med lunge-TB (HR1)

Inklusionskriterier:

1. Patienten er i stand til og villig til at give skriftligt, informeret samtykke forud for alle forsøgsrelaterede procedurer, herunder HIV-test.
2. Patienten er mellem 18 og 65 år inklusive.
3. Patienten har en kropsvægt (i let tøj og uden sko) på mellem 40 og 85 kg inklusive.
4. Patienten er en nydiagnosticeret, tidligere ubehandlet, ukompliceret, sputumudstrygningspositiv, lunge-TB-patient.
5. Patienten har et normalt røntgenbillede af thorax eller et billede, som efter investigator er foreneligt med TB.
6. Patienten er sputumpositiv ved direkte mikroskopi for syrefaste baciller (mindst 1+ på IUATLD/WHO-skalaen (bilag 4)).
7. Patienten er i stand til at producere en tilstrækkelig mængde sputum som estimeret ud fra en pletvurdering (estimeret 10 ml eller mere produktion natten over).
8. Patienten har en negativ serumgraviditetstest (kun kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder)
9. Patienten indvilliger i at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (dvs. to af følgende forholdsregler: tubal ligering, vaginal diafragma, intrauterin anordning, kondom, orale præventionsmidler, præventionsimplantat, kombineret hormonplaster, kombineret injicerbart præventionsmiddel eller depot-medroxyprogesteronacetat, partner(e) har/har fået foretaget en vasektomi) under hele forsøgets deltagelse og i 1 uge efter sidste dosis, medmindre hun og hendes partner(e) er sterile (det vil sige kvinder, der har fået foretaget en bilateral oophorektomi og/eller hysterektomi). eller har været postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder; mænd, der har fået bilateral orkidektomi).
10. En Karnofsky-score på mindst 60 (kræver lejlighedsvis hjælp, men er i stand til at tage sig af de fleste af hans/hendes behov).

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten er i dårlig almentilstand, hvor enhver forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres efter investigatorens skøn.
2. Rifampicin-resistente bakterier er blevet påvist i patientens sputumprøve, der er indsamlet inden for forbehandlingsperioden og testet i undersøgelseslaboratoriet.
3. Patienten har modtaget behandling med ethvert lægemiddel, der er aktivt mod MTB inden for de 3 måneder forud for besøg 1: isoniazid, ethambutol, amikacin, cycloserin, rifabutin, rifampicin, streptomycin, kanamycin, para-aminosalicylsyre, rifapentin, pyrazinamid, thioacetazon, capreomycin, thioamider.
4. Patienten har en historie med allergi over for isoniazid, ethambutol, rifampicin og pyrazinamid,
5. Patienten har en historie med tidligere TB.
6. Patienten har hepatitis B.
7. Patienten havde hepatitis C.
8. Patienten er inficeret med HIV og har et CD4-tal < 350 celler/uL (besøg 1).
9. Patienten modtager antiretroviral behandling (ART).
10. Patienten har taget rifampicin inden for 30 dage før besøg 1.
11. Patienten er diabetiker, der bruger insulin.
12. Patienten er gravid eller ammer (kun kvindelige patienter).
13. Patienten har en historie og/eller tilstedeværelse (eller bevis) for neuropati eller epilepsi.

14. Patienten har en historie med eller aktuel klinisk relevant kardiovaskulær lidelse, såsom:

    1. hjertesvigt, koronar hjertesygdom, hypertension, arytmi, takyarytmi eller status efter myokardieinfarkt.
    2. familiehistorie med pludselig død af ukendt eller hjerterelateret årsag eller forlænget QTc-interval.
15. Samtidig brug af ethvert lægemiddel, der vides at forlænge QTc-intervallet (inklusive amiodaron, bepridil chloroquin, chlorpromazin, cisaprid, clarithromycin, disopyramid, dofetilid, domperidon, droperidol, erythromycin, halofantrin, haloperidol, ibutilid, methamid, methamid, methamid, methamid, methamid, amid, methamid, amid, methamid, methylamide, methylamide quinidin, sotalol, sparfloxacin, thioridazin).
16. Patienten har enhver sygdom eller tilstand, hvor brugen af ​​standard TB-lægemidler eller nogen af ​​deres komponenter er kontraindiceret, herunder, men ikke begrænset til, allergi over for TB-lægemidler eller deres komponenter.
17. Der er klinisk signifikant evidens for ekstrathorakal TB (miliær TB, abdominal TB, urogenital TB, slidgigt TB, TB meningitis), som vurderet af investigator.
18. Bevis på alvorlige lungesygdomme andre end TB eller ukontrolleret obstruktiv bronkial sygdom.
19. Patienten har klinisk relevante ændringer i EKG'et, såsom atrioventrikulær (AV) blokering, forlængelse af QRS-komplekset over 120 millisekunder eller af enten QTcF- eller QTcB-intervallet over 450 millisekunder på screenings-EKG'et.
20. Der er evidens for, at patienten har nedsat nyrefunktion, herunder men ikke begrænset til serumkreatininniveauer over den øvre grænse for laboratoriereferenceområdet.
21. Patienten har unormale niveauer af alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspertattransferase (AST) > 1 gange den øvre grænse for laboratoriereferenceområdet (ved besøg 1).
22. Der er dokumentation for, at patienten har klinisk signifikante metaboliske, gastrointestinale, neurologiske, psykiatriske eller endokrine sygdomme, malignitet eller andre abnormiteter (ud over den indikation, der undersøges).
23. Patienten har en sygdom eller tilstand, hvor et af de lægemidler, der er anført i afsnittet om forbudt medicin, anvendes.
24. Patienten har et kendt eller formodet, aktuelt eller historie med stof- eller amfetaminmisbrug inden for de seneste 2 år, hvilket efter investigator er tilstrækkeligt til at kompromittere patientens sikkerhed eller samarbejde.
25. Patienten har en kendt eller formodet aktuel historie med betydeligt alkoholforbrug, det vil sige mere end 20 enheder/uge, inden for de seneste 2 år.
26. Patienten brugte alle lægemidler eller stoffer, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450-enzymer inden for 30 dage før besøg 4 (inklusive xenobiotika, quinidin, tyramin, ketoconazol, testosteron, kinin, gestoden, metyrapone, phenelzin, doxorubycin, trobenzopricin, erythromycin, kokain, furafyllin, cimetidin, dextromethorphan). Der kan gøres undtagelser for patienter, der har modtaget 3 dage eller mindre af et af disse lægemidler eller stoffer, hvis der har været en udvaskningsperiode før besøg 4 svarende til mindst 5 halveringstider af det pågældende lægemiddel eller stof.
27. Patienten brugte alle terapeutiske midler, der vides at ændre enhver større organfunktion (f.eks. barbiturater, phenothiaziner, cimetidin) inden for 14 dage før besøg 4.