Farmakokinetická a farmakodynamická studie bardoxolon-methylu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a diabetem 2.

Kritéria pro zařazení:

1. Screening eGFR ≥ 15,0 a < 45,0 ml/min/1,73 m2.
2. Diabetes 2. typu v anamnéze; diagnóza by měla být stanovena ve věku ≥ 30 let (pokud se diabetes rozvinul v mladším věku, hladina C-peptidu nalačno musí potvrdit diabetes 2. typu);
3. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku alespoň 18 let;
4. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18,5 a 45 kg/m2;
5. Léčba inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a/nebo blokátorem receptoru angiotenzinu II (ARB) po dobu alespoň 6 týdnů před Dnem studie -1. Dávkování ACE inhibitoru a/nebo ARB musí být stabilní po dobu 2 týdnů před screeningem (tj. žádná změna v dávkování nebo medikaci). Pacienti, kteří neužívají ACE inhibitor a/nebo ARB nebo užívají ACE inhibitor a/nebo ARB v hladinách nižších, než je cílová dávka stanovená směrnicemi K/DOQI (viz Příloha B), musí mít zdokumentovanou lékařskou kontraindikaci (např. , které musí zkoušející poskytnout a projednat s lékařským monitorem před Dnem studie -1. Pacienti, kteří neužívají inhibitor ACE a/nebo ARB z důvodu zdravotní kontraindikace, musí léčbu přerušit alespoň 8 týdnů před screeningem;
6. Střední systolický krevní tlak (SBP) musí být během screeningu ≤ 160 mmHg a ≥ 105 mmHg a střední diastolický krevní tlak (DBP) musí být ≤ 90 mmHg;
7. Ochota praktikovat metody antikoncepce (jak muži, kteří mají partnerky ve fertilním věku, tak ženy ve fertilním věku) od screeningu až do 84. dne studie;
8. Pacientky ve fertilním věku musí být netěhotné a nekojící a před zařazením do studie mít negativní výsledek těhotenského testu v séru;
9. ochoten a schopen dát písemný informovaný souhlas s účastí ve studii;
10. Ochota a schopnost spolupracovat se všemi aspekty protokolu;

Kritéria vyloučení:

1. Diabetes mellitus 1. typu (juvenilní nástup). Pokud v anamnéze existuje diabetická ketoacidóza, musí hladina C-peptidu nalačno potvrdit diabetes 2. typu;
2. Anamnéza transplantace ledviny nebo plánované transplantace od žijícího dárce během studie;
3. Hladina hemoglobinu A1c > 11,0 % (97 mmol/mol) během screeningu;
4. Akutní dialýza nebo akutní poškození ledvin během 24 týdnů před Dnem studie -1;
5. Klinické příznaky a/nebo symptomy urémie a očekávaná potřeba renální substituční terapie během 12 týdnů po dni studie -1, jak bylo hodnoceno zkoušejícím;
6. poměr albumin/kreatinin (ACR) > 3500 mg/g během screeningu;

7. Nedávno aktivní kardiovaskulární onemocnění definované jako:

   • nestabilní angina pectoris během 12 týdnů před dnem studie -1;
   • Infarkt myokardu, bypass koronární artérie nebo perkutánní transluminální koronární angioplastika/stent během 12 týdnů před Dnem studie -1;
   • Cévní mozková příhoda, včetně tranzitorní ischemické ataky během 12 týdnů před Dnem studie -1;
   • Současná diagnóza městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV NYHA (příloha C);
8. Klinická diagnóza těžké obstrukční chlopenní choroby srdeční nebo těžké obstrukční hypertrofické kardiomyopatie;
9. Atrioventrikulární blok, 2° nebo 3°, neúspěšně léčený kardiostimulátorem;
10. Diagnostický nebo intervenční postup, který vyžadoval kontrastní činidlo, které může vyvolat nefropatii během 30 dnů před Dnem studie -1, nebo plánované během studie;
11. Systémová imunosuprese po dobu delší než 15 dní, kumulativně, během 12 týdnů před Dnem studie -1, nebo předpokládaná potřeba imunosuprese během studie;
12. Hladina celkového bilirubinu, aspartáttransaminázy (AST) nebo alanintransaminázy (ALT) vyšší než horní hranice normálních hodnot (ULN) nebo hladina alkalické fosfatázy vyšší než dvojnásobek ULN při JAKÉKOLI výsledku screeningového laboratorního testu;
13. Nasycení železem < 20 % v den studie -1. Pokud je saturace železem < 20 % při screeningu, mohou být doplňky železa poskytnuty před Dnem studie -3;
14. Hladiny hořčíku v séru < 1,3 mEg/l (0,65 mmol/l) v den studie -1. Pokud jsou při screeningu hladiny hořčíku v séru < 1,3 mEg/l (0,65 mmol/l), může být před 3. dnem studie poskytnuta perorální náhrada hořčíku;
15. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léku;
16. Současná anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu podle hodnocení zkoušejícího;
17. Klinicky významná infekce vyžadující intravenózní podání antibiotik nebo hospitalizaci během 6 týdnů před Dnem studie -1;
18. Darování nebo příjem krve nebo krevních složek během 4 týdnů před Dnem studie -1. Zkoušející by měl poučit pacienty, kteří se účastní této studie, aby nedarovali krev nebo krevní složky po dobu 4 týdnů po dokončení studie;
19. Abnormální EKG při screeningu, který je zkoušejícím interpretován jako klinicky významný;
20. Použití produktů obsahujících tabák (např. cigarety, doutníky, žvýkací tabák, šňupací tabák atd.) nebo produktů pro odvykání kouření 2 týdny před Dnem studie -1;
21. Léčeno jakoukoli zkoumanou látkou během 30 dnů před Dnem studie -1, 5 poločasy nebo dvojnásobkem trvání biologického účinku předchozího hodnoceného léčiva (podle toho, co je delší);
22. Klinický stav, který by podle úsudku zkoušejícího mohl potenciálně představovat zdravotní riziko pro pacienta, když je zapojen do studie;
23. Účast v klinické studii zahrnující jakoukoli intervenci během 30 dnů před Dnem studie -1, současná účast v takové studii nebo účast v předchozí klinické studii zahrnující bardoxolon methyl v jakékoli formě;
24. Neschopnost komunikovat nebo spolupracovat s vyšetřovatelem kvůli jazykovým problémům, špatnému duševnímu vývoji nebo poruchám mozkových funkcí.