Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studie von Bardoxolonmethyl bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Typ-2-Diabetes

Einschlusskriterien:

1. Screening-eGFR ≥ 15,0 und < 45,0 ml/min/1,73 m2.
2. Eine Geschichte von Typ-2-Diabetes; die Diagnose sollte im Alter von ≥ 30 Jahren gestellt worden sein (wenn sich Diabetes in einem jüngeren Alter entwickelt hat, muss ein Nüchtern-C-Peptid-Spiegel einen Typ-2-Diabetes bestätigen);
3. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren;
4. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,5 und 45 kg/m2;
5. Behandlung mit einem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer und/oder einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) für mindestens 6 Wochen vor Studientag -1. Die Dosierung des ACE-Hemmers und/oder ARB muss für 2 Wochen vor dem Screening stabil sein (d. h. keine Änderung der Dosierung oder Medikation). Patienten, die keinen ACE-Hemmer und/oder ARB einnehmen oder einen ACE-Hemmer und/oder ARB in Konzentrationen unterhalb der in den K/DOQI-Richtlinien (siehe Anhang B) festgelegten Zieldosis einnehmen, müssen eine dokumentierte medizinische Kontraindikation haben (z. B. Hyperkaliämie, Hypotonie) , die der Prüfarzt vor Studientag -1 vorlegen und mit einem medizinischen Monitor besprechen muss. Patienten, die aufgrund einer medizinischen Kontraindikation keinen ACE-Hemmer und/oder ARB einnehmen, müssen die Behandlung mindestens 8 Wochen vor dem Screening abgebrochen haben;
6. Während des Screenings muss der mittlere systolische Blutdruck (SBP) ≤ 160 mmHg und ≥ 105 mmHg und der mittlere diastolische Blutdruck (DBP) ≤ 90 mmHg betragen;
7. Bereit, Methoden der Empfängnisverhütung zu praktizieren (sowohl Männer, die Partner im gebärfähigen Alter haben, als auch Frauen im gebärfähigen Alter) vom Screening bis zum Studientag 84;
8. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen vor der Aufnahme in die Studie nicht schwanger sein und nicht stillen und ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben;
9. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einwilligung zur Studienteilnahme zu erteilen;
10. Bereit und in der Lage, mit allen Aspekten des Protokolls zusammenzuarbeiten;

Ausschlusskriterien:

1. Diabetes mellitus Typ 1 (juveniler Beginn). Wenn eine diabetische Ketoazidose in der Vorgeschichte vorhanden ist, muss ein Nüchtern-C-Peptid-Spiegel einen Typ-2-Diabetes bestätigen;
2. Vorgeschichte einer Nierentransplantation oder einer geplanten Transplantation eines lebenden Spenders während der Studie;
3. Hämoglobin-A1c-Spiegel > 11,0 % (97 mmol/mol) während des Screenings;
4. Akute Dialyse oder akute Nierenschädigung innerhalb von 24 Wochen vor Studientag -1;
5. Klinische Anzeichen und/oder Symptome einer Urämie und erwartete Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie innerhalb von 12 Wochen nach Studientag -1, wie vom Prüfarzt beurteilt;
6. Albumin/Kreatinin-Verhältnis (ACR) > 3500 mg/g während des Screenings;

7. Kürzlich aktive kardiovaskuläre Erkrankung, definiert als:

   • Instabile Angina pectoris innerhalb von 12 Wochen vor Studientag -1;
   • Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypassoperation oder perkutane transluminale Koronarangioplastie/Stent innerhalb von 12 Wochen vor Studientag -1;
   • Zerebrovaskulärer Unfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 12 Wochen vor Studientag -1;
   • Aktuelle Diagnose einer kongestiven NYHA-Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV (Anhang C);
8. Klinische Diagnose einer schweren obstruktiven Herzklappenerkrankung oder einer schweren obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie;
9. Atrioventrikulärer Block, 2° oder 3°, nicht erfolgreich mit einem Schrittmacher behandelt;
10. Diagnostisches oder interventionelles Verfahren, das innerhalb von 30 Tagen vor Studientag -1 oder während der Studie geplant ein Kontrastmittel erforderte, das eine Nephropathie induzieren kann;
11. Systemische Immunsuppression für mehr als 15 Tage kumulativ innerhalb der 12 Wochen vor Studientag -1 oder voraussichtlicher Bedarf an Immunsuppression während der Studie;
12. Gesamtbilirubin, Aspartat-Transaminase (AST) oder Alanin-Transaminase (ALT)-Spiegel größer als die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder alkalischer Phosphatase-Spiegel größer als das Zweifache des ULN bei JEDEM Screening-Labortestergebnis;
13. Eisensättigung < 20 % am Studientag -1. Wenn die Eisensättigung beim Screening < 20 % beträgt, können Eisenergänzungen vor Studientag -3 bereitgestellt werden;
14. Serummagnesiumspiegel < 1,3 mEg/L (0,65 mmol/L) am Studientag -1. Wenn die Serummagnesiumspiegel beim Screening < 1,3 mEg/l (0,65 mmol/l) betragen, kann vor Studientag -3 eine orale Magnesiumsubstitution verabreicht werden;
15. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Studienmedikaments;
16. Aktuelle Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch, wie vom Ermittler beurteilt;
17. Klinisch signifikante Infektion, die eine intravenöse Verabreichung von Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 6 Wochen vor Studientag -1 erfordert;
18. Spende oder Erhalt von Blut oder Blutbestandteilen innerhalb von 4 Wochen vor Studientag -1. Der Prüfarzt sollte Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, anweisen, für 4 Wochen nach Abschluss der Studie kein Blut oder Blutbestandteile zu spenden;
19. Abnormales EKG beim Screening, das vom Prüfarzt als klinisch signifikant interpretiert wird;
20. Konsum von tabakhaltigen Produkten (z. B. Zigaretten, Zigarren, Kautabak, Schnupftabak etc.) oder Produkten zur Raucherentwöhnung 2 Wochen vor Studientag -1;
21. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Studientag -1, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des vorherigen Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist);
22. Ein klinischer Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes möglicherweise ein Gesundheitsrisiko für den Patienten darstellen könnte, während er an der Studie teilnimmt;
23. Teilnahme an einer klinischen Studie mit einer Intervention innerhalb von 30 Tagen vor Studientag -1, gleichzeitige Teilnahme an einer solchen Studie oder Teilnahme an einer früheren klinischen Studie mit Bardoxolonmethyl in irgendeiner Form;
24. Aufgrund von Sprachproblemen, schlechter geistiger Entwicklung oder eingeschränkter Gehirnfunktion nicht in der Lage, mit dem Ermittler zu kommunizieren oder zusammenzuarbeiten.