Multimodální zobrazování hypoxie a radioterapie s modulovanou intenzitou pro neoperabilní nemalobuněčný karcinom plic (HIL)

Studie HIL byla navržena iniciátory studie na oddělení klinické spolupráce radiační onkologie v Německém centru pro výzkum rakoviny (DKFZ), na oddělení klinické spolupráce nukleární medicíny v DKFZ, na Radiologické klinice DKFZ a na Klinice radiační onkologie na univerzitní kliniky v Heidelbergu. Studie probíhá na DKFZ ve spolupráci s Klinikou radiační onkologie Univerzitní kliniky Heidelberg.

Cílem studie je charakterizovat korelaci 18F-FMISO dPET-CT a funkční MRI pro zobrazení nádorové hypoxie u pacientů s NSCLC stadia III, léčených radioterapií s modulovanou intenzitou (IMRT) a vyhodnotit změny v oxygenaci nádoru během radiační léčby. Mezi cíle patří zhodnocení prognostické hodnoty multimodálního zobrazení hypoxie pro lokoregionální kontrolu, přežití bez progrese a celkové přežití pacientů s NSCLC léčených IMRT.

Studie je navržena jako pilotní studie s jedním centrem s přírůstkem 15 pacientů s inoperabilním stadiem III NSCLC. Pacienti splňující kritéria pro zařazení jsou léčeni radiační terapií s modulovanou intenzitou (IMRT). Všichni pacienti podstoupili sériové 18F-FMISO dPET-CT a funkční MRI před léčbou, v 5. týdnu radioterapie a 6 týdnů po léčbě.

Způsobilí pacienti jsou informováni o účasti ve studii s možnými přínosy a riziky a je získán písemný informovaný souhlas. Staging je dokončen provedením CT hrudníku, ultrazvuku břicha a 18F-FDG dPET-CT skenu.

Po imobilizaci ve vakuové matraci se provede kontrastní CT vyšetření hrudníku včetně čtyřrozměrného spouštění dýchání. CT data jsou synchronizována se zaznamenaným respiračním signálem a jsou prováděny čtyřrozměrné rekonstrukce pro hodnocení pohybu hrudních orgánů a nádoru během dýchacího cyklu. Na základě datového souboru 4D-CT se plánování radiační léčby provádí jako inverzní plánování.

Radiační terapie se provádí jako radiační terapie s modulovanou intenzitou (IMRT). Dávka 50-54 Gy se aplikuje do primárního tumoru a lymfatických uzlin mediastina v denních frakcích 5 × 2 Gy. Následně je primární tumor a postižené lymfatické uzliny boostovány na celkovou dávku 60-72 Gy v denních frakcích 5 × 2 Gy. Toleranční dávky ohrožených hrudních orgánů nejsou překračovány.

Léčba se provádí ambulantně, pokud stav pacienta nevyžaduje podávání v nemocnici.

18F-FMISO poskytuje Iason (Graz, Rakousko). Vyšetření 18F-FMISO dPET-CT se provádí před radioterapií, v 5. týdnu radioterapie a 6 týdnů po léčbě. dPET-CT vyšetření se provádí po i.v. injekci 18F-FMISO za použití Biograph mCT S128 (Siemens Medical Solutions Co., Erlangen, Německo). Dynamické studie se pořizují pomocí 28-snímkového protokolu po dobu jedné hodiny. Kvantifikace se provádí po iterativní rekonstrukci dat dPET-CT pomocí speciálního softwarového balíku. Obecně se nad nádor a referenční oblasti umístí sledované objemy (VOI), po kterých následuje kompartmentová a nekompartmentová analýza. Model dvou tkáňových kompartmentů je modelem volby a bude získáno pět parametrů. Kvantifikace zahrnuje výpočet frakčního objemu krve, nazývaného také jako hustota cév (VB), parametry k1 a k2, které odrážejí příliv a odtok FMISO do buněk az buněk, a k3 a k4, které souvisí s zachycení a opětovné okysličení FMISO. Pro vstupní funkci je použita střední hodnota dat VOI získaných z velké arteriální cévy, jako je descendentní aorta. Kromě analýzy založené na VOI se vypočítávají parametrické snímky pro posouzení vyhrazených parametrů kinetiky FMISO.

Kromě kompartmentové analýzy je použit nekompartmentový model založený na fraktální dimenzi. Fraktální dimenze (FD) je parametr pro heterogenitu a vypočítává se pro údaje o časové aktivitě každé jednotlivé VOI. Hodnoty fraktální dimenze se pohybují od 0 do 2, což ukazuje deterministické nebo chaotické rozložení aktivity indikátoru. Pro výpočet FD používáme dělení 7x7 a maximální SUV 20.

Funkční MRI vyšetření se provádějí před radiační terapií, v 5. týdnu radiační terapie a 6 týdnů po léčbě. Všechna vyšetření jsou prováděna pomocí klinického 1,5-T MRI skeneru (Magnetom Avanto, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Německo).

Standardní protokol obsahuje koronální a transverzální sekvenci TrueFISP pro zadržení dechu, T2w jednorázovou poloviční Fourierovu TSE (HASTE) a T1w 3D-GRE (VIBE). Poté se provede navigátorem spuštěná transverzální sekvence T2w-FatSat (T2-FS BLADE).

Difuzně vážené zobrazování se provádí pomocí axiální echoplanární (EPI) sekvence s a bez kompenzace průtoku. Získá se celkem deset b-hodnot (0, 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500 a 800 s/mm2), které umožňují extrakci difuzních a perfuzních parametrů. Parametry DWI jsou vyhodnoceny na základě modelu Intravoxel Incoherent motion (IVIM), který poskytuje parametry perfuzní frakce f a difúzní konstantu D, pomocí vlastního vyvinutého open source softwaru MITK Diffusion, verze 2011 (ke stažení na www.mitk.org). Odhad parametru je založen na předpokladu, že měření difúze je ovlivněno především dvěma efekty, efektem souvisejícím s perfuzí zaváděným molekulami pohybujícími se v kapilární síti (pseudodifuzní koeficient, D*) a extravaskulárními efekty pasivní difuze (D). Vzhledem k tomu, že současné nelineární přizpůsobení pro všechny parametry D, D* a váhový koeficient f může být nestabilní, použije se v prvním kroku k odhadu f a D měření při hodnotách b větších než 200 s/mm². D* se pak vypočítá ve druhém kroku pomocí vyčerpávajícího vyhledávání.

Perfuze karcinomu plic se hodnotí pomocí zkažené 3D gradientní echo sekvence po bolusové injekci 0,07 mmol/kg tělesné hmotnosti Gd-DTPA. Po deseti akvizicích při jednom výdechovém zadržení dechu (10 x 2,25 s = 22 s) následuje 50 akvizic spouštěných navigátorem při volném dýchání. Po společné registraci souborů 3D dat se provede vizualizace křivek signál-čas na základě ROI.

Dále je provedena časově rozlišená echoshared gradient echo sekvence (TWIST) pro hodnocení trojrozměrného pohybu nádoru (240 x 0,5 s = TA 2 min). Dynamická 2D-TrueFISP sekvence získaná v koronální orientaci procházející středem nádoru poskytuje další informace o pohybu plic a nádoru během dýchacího cyklu.

Sekvence s vylepšeným kontrastem sekvence zadržení dechu 3D-GRE sekvence (VIBE) doplňují tento protokol.

První sledování je plánováno 6 týdnů po léčbě a zahrnuje 18F-FMISO dPET-CT související se studií a funkční MRI vyšetření. Další pravidelné kontrolní návštěvy jsou plánovány každé 3 měsíce po dobu prvních 2 let, každých 6 měsíců po dobu následujících 3 let a poté jednou ročně. Individuální účast ve studii je dokončena tři roky po zařazení pacienta nebo úmrtí pacienta.

Terapeutická účinnost bude hodnocena pomocí CT-scanu hrudníku při kontrolních návštěvách.

Studie je prospektivní a nerandomizovaná studie s 15 pacienty. Opakovaná vyšetření pomocí 18F-FMISO dPET-CT a funkční MRI vedou k longitudinálním datům pro každého pacienta. Data se skládají z map získaných z obou měřicích zařízení. Data jsou kvantitativní měření, ale mohou být dichotomizována nebo kategorizována do více než dvou tříd. Pro všechny parametry jsou odvozeny rozdíly mezi místem lokálního relapsu a vybranou kontrolní oblastí a porovnány párovými testy na úrovni 5 %.

Všechny analýzy jsou průzkumné. Výpočet velikosti vzorku nelze provést, protože nebyla dříve odhadnuta směrodatná odchylka rozdílů ani není znám příslušný rozdíl. Studie je proto pilotní studií pro vytvoření hypotéz pro budoucí výzkum.

V rámci studie plánování radioterapie jsou strategie virtuální radioterapie srovnávány s radioterapií podávanou pacientovi.