Imaging di ipossia multimodale e radioterapia a intensità modulata per carcinoma polmonare non a piccole cellule inoperabile (HIL)

Lo studio HIL è stato progettato dai promotori dello studio presso la Clinical Cooperation Unit Radiation Oncology presso il German Cancer Research Center (DKFZ), la Clinical Cooperation Unit Nuclear Medicine presso DKFZ, il Department of Radiology presso DKFZ e il Department of Radiation Oncology presso la clinica universitaria di Heidelberg. Il processo è condotto presso DKFZ in collaborazione con il Dipartimento di Radioterapia Oncologica presso la Clinica Universitaria di Heidelberg.

Scopo dello studio è caratterizzare la correlazione tra 18F-FMISO dPET-CT e risonanza magnetica funzionale per l'imaging dell'ipossia tumorale in pazienti con NSCLC in stadio III, trattati con radioterapia a intensità modulata (IMRT) e valutare i cambiamenti nell'ossigenazione del tumore durante il trattamento con radiazioni. Gli obiettivi includono la valutazione del valore prognostico dell'imaging multimodale dell'ipossia per il controllo locoregionale, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale dei pazienti con NSCLC trattati con IMRT.

Lo studio è concepito come sperimentazione pilota a centro singolo con un arruolamento di 15 pazienti con NSCLC in stadio III inoperabile. I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione sono trattati con radioterapia a intensità modulata (IMRT). Tutti i pazienti vengono sottoposti a seria 18F-FMISO dPET-CT e risonanza magnetica funzionale prima del trattamento, alla settimana 5 di radioterapia e 6 settimane dopo il trattamento.

I pazienti idonei vengono informati della partecipazione allo studio con possibili benefici e rischi e viene ottenuto il consenso informato scritto. La stadiazione viene completata attraverso l'esecuzione della TC toracica, dell'ecografia addominale e della 18F-FDG dPET-TC.

Dopo l'immobilizzazione in un materasso sottovuoto viene eseguita una TAC toracica con mezzo di contrasto che include il trigger respiratorio quadridimensionale. I dati TC sono sincronizzati con il segnale respiratorio registrato e vengono eseguite ricostruzioni quadridimensionali per valutare il movimento degli organi toracici e del tumore durante il ciclo respiratorio. Sulla base del set di dati 4D-CT, la pianificazione del trattamento con radiazioni viene eseguita come pianificazione inversa.

La radioterapia viene eseguita come radioterapia a intensità modulata (IMRT). Una dose di 50-54 Gy viene applicata al tumore primario e ai linfonodi mediastinici in frazioni giornaliere di 5 × 2 Gy. Successivamente, il tumore primario ei linfonodi coinvolti vengono potenziati a una dose totale di 60-72 Gy in frazioni giornaliere di 5 × 2 Gy. Le dosi di tolleranza degli organi toracici a rischio non vengono superate.

Il trattamento viene effettuato su base ambulatoriale a meno che le condizioni del paziente non richiedano la somministrazione ospedaliera.

18F-FMISO è fornito da Iason (Graz, Austria). Le indagini 18F-FMISO dPET-CT vengono eseguite prima della radioterapia, alla settimana 5 di radioterapia e a 6 settimane dopo il trattamento. Gli esami dPET-TC vengono eseguiti dopo l'i.v. iniezione di 18F-FMISO utilizzando un Biograph mCT S128 (Siemens Medical Solutions Co., Erlangen, Germania). Gli studi dinamici vengono acquisiti con un protocollo a 28 fotogrammi per un'ora. La quantificazione viene eseguita in seguito alla ricostruzione iterativa dei dati dPET-CT utilizzando un pacchetto software dedicato. Generalmente, i volumi di interesse (VOI) vengono posizionati sopra il tumore e le regioni di riferimento, seguiti da un'analisi compartimentale e non compartimentale. Un modello di compartimento a due tessuti è il modello di scelta e si otterranno cinque parametri. La quantificazione include il calcolo del volume ematico frazionario, chiamato anche densità dei vasi (VB), i parametri k1 e k2, che riflettono l'afflusso e l'efflusso di FMISO dentro e fuori le cellule, e k3 e k4, che sono correlati a l'intrappolamento e la riossigenazione di FMISO. Per la funzione di input viene utilizzato il valore medio dei dati VOI ottenuti da un grande vaso arterioso come l'aorta discendente. Oltre all'analisi basata su VOI, vengono calcolate immagini parametriche per valutare parametri dedicati della cinetica FMISO.

Oltre all'analisi compartimentale viene utilizzato un modello non compartimentale basato sulla dimensione frattale. La dimensione frattale (FD) è un parametro per l'eterogeneità ed è calcolata per i dati di attività nel tempo di ogni singolo VOI. I valori della dimensione frattale variano da 0 a 2 mostrando la distribuzione deterministica o caotica dell'attività del tracciante. Usiamo una suddivisione di 7x7 e un SUV massimo di 20 per il calcolo di FD.

Le indagini di risonanza magnetica funzionale vengono eseguite prima della radioterapia, alla settimana 5 di radioterapia e a 6 settimane dopo il trattamento. Tutti gli esami vengono eseguiti utilizzando uno scanner MRI clinico da 1,5 T (Magnetom Avanto, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germania).

Il protocollo standard comprende una sequenza TrueFISP a respiro corto coronale e trasversale, TSE TSE (HASTE) T2w single-shot half-Fourier e T1w 3D-GRE (VIBE). Successivamente, viene eseguita una sequenza trasversale T2w-FatSat attivata dal navigatore (T2-FS BLADE).

L'imaging pesato in diffusione viene eseguito utilizzando una sequenza assiale ecoplanare a colpo singolo (EPI) con e senza compensazione del flusso. Viene acquisito un totale di dieci valori b (0, 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500 e 800 s/mm2) consentendo l'estrazione dei parametri di diffusione e perfusione. I parametri DWI vengono valutati in base al modello Intravoxel Incoherent motion (IVIM), che fornisce i parametri frazione di perfusione f e costante di diffusione D, utilizzando il software open source sviluppato internamente MITK Diffusion, versione 2011 (scaricabile su www.mitk.org). La stima del parametro si basa sul presupposto che la misurazione della diffusione sia influenzata principalmente da due effetti, un effetto correlato alla perfusione introdotto dalle molecole che si muovono nella rete capillare (coefficiente di pseudodiffusione, D*) e gli effetti extravascolari della diffusione passiva (D). Poiché un adattamento simultaneo non lineare per tutti i parametri D, D* e il coefficiente di ponderazione f può essere instabile, la misurazione a valori b superiori a 200 s/mm² viene utilizzata in una prima fase per stimare f e D come descritto. D* viene quindi calcolato in una seconda fase utilizzando una ricerca esaustiva.

La perfusione del carcinoma polmonare viene valutata utilizzando una sequenza di eco gradiente 3D viziata dopo l'iniezione in bolo di 0,07 mmol/kg di peso corporeo di Gd-DTPA. Dieci acquisizioni in un respiro espiratorio trattenuto (10 x 2,25 s = 22 s) sono seguite da 50 acquisizioni attivate dal navigatore in respirazione libera. Dopo una co-registrazione dei set di dati 3D, viene eseguita una visualizzazione basata sul ROI delle curve segnale-tempo.

Inoltre, viene eseguita una sequenza di eco gradiente echoshared risolta nel tempo (TWIST) per la valutazione del movimento tridimensionale del tumore (240 x 0,5 s = TA 2 min). Una sequenza dinamica 2D-TrueFISP acquisita con orientamento coronale che attraversa il centro del tumore fornisce ulteriori informazioni sul movimento del polmone e del tumore durante il ciclo respiratorio.

Sequenze con contrasto migliorato respiro tenere sequenza 3D-GRE (VIBE) completano questo protocollo.

Il primo follow-up è previsto 6 settimane dopo il trattamento e comprende esami 18F-FMISO dPET-CT correlati allo studio e risonanza magnetica funzionale. Ulteriori visite regolari di follow-up sono programmate ogni 3 mesi per i primi 2 anni, ogni 6 mesi per i successivi 3 anni e successivamente ogni anno. La partecipazione alla sperimentazione individuale è completata tre anni dopo l'arruolamento del paziente o la morte del paziente.

L'efficacia terapeutica sarà valutata attraverso la TC toracica durante le visite di follow-up.

Lo studio è uno studio prospettico e non randomizzato con l'inclusione di 15 pazienti. Esami ripetuti con 18F-FMISO dPET-CT e risonanza magnetica funzionale portano a dati longitudinali per ogni paziente. I dati sono costituiti da mappe ottenute da entrambi i dispositivi di misurazione. I dati sono misurazioni quantitative ma possono essere dicotomizzati o classificati in più di due classi. Per tutti i parametri, le differenze tra il sito di recidiva locale e una regione di controllo selezionata sono derivate e confrontate mediante test appaiati a livello del 5%.

Tutte le analisi sono esplorative. Non è possibile eseguire un calcolo della dimensione del campione perché né la deviazione standard delle differenze è stata stimata in precedenza, né la differenza rilevante è nota. Pertanto, lo studio è uno studio pilota per generare ipotesi per la ricerca futura.

Nell'ambito dello studio di pianificazione della radioterapia, le strategie di radioterapia virtuale vengono confrontate con la radioterapia somministrata al paziente.